Un nuevo polipéptido podría proporcionar protección universal contra los coronavirus

Coronavirus COVID 19 SARS-CoV-2

Investigadores en los Estados Unidos han desarrollado un inhibidor de la proteína de pico que se encuentra en el nuevo coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) que limita su formación en las células humanas huésped que de otra manera serían la fuente de viriones recién generados, según refiere un artículo escrito por la Dra. Sally Robertson y publicado por la página de información médica NEWS MEDICAL life scinces, en su portal web news-medical.net. – Foto creado por Foto creado por freepik – www.freepik.es.

El virus SARS-CoV-2 es el agente responsable de la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y la proteína de pico es la estructura principal en la que se basa el virus para la entrada de la célula huésped.

Es importante destacar que el inhibidor fue eficaz contra las proteínas de pico de otros coronavirus , incluido el SARS-CoV-1 y el síndrome respiratorio CoV de Oriente Medio (MERS-CoV).

Además, los investigadores dicen que se espera que el inhibidor de polipéptidos, llamado F1, sea eficaz contra las proteínas de punta de casi cualquier variante del SARS-CoV-2 que pueda surgir en el futuro.

“Esperamos que el inhibidor que se informa aquí sea una ayuda invaluable para ayudar a poner fin a la pandemia de COVID-19”, escriben Jianpeng Ma y sus colegas del Baylor College of Medicine en Houston, Texas.

Una versión preimpresa del trabajo de investigación está disponible en el servidor bioRxiv * , mientras que el artículo se somete a revisión por pares.

Estudio: Interferencia basada en polipéptidos de alta potencia para glicoproteínas de pico de coronavirus.  Crédito de la imagen: NIAID
Estudio: Interferencia basada en polipéptidos de alta potencia para glicoproteínas de pico de coronavirus. Crédito de la imagen: NIAID

Los coronavirus han representado una gran amenaza durante dos décadas

En tan solo los últimos 20 años, tres coronavirus han representado una amenaza significativa para la salud pública, causando brotes regionales y globales de enfermedades respiratorias potencialmente mortales.

Estos incluyen el virus SARS-CoV-1 responsable del brote de SARS de 2002 a 2003, el virus MERS-CoV que ha causado varios brotes en Oriente Medio desde 2012, y el nuevo virus SARS-CoV-2 que es responsable de la Pandemia de COVID-19.

Actualmente, los investigadores están compitiendo para desarrollar vacunas basadas en la proteína pico del SARS-CoV-2 que generará respuestas inmunes contra el pico de tipo salvaje después de una infección natural con el virus.

El concepto de interferencia de proteínas basadas en polipéptidos contra proteínas de pico de coronavirus.  a).  Organización del dominio de COVID-19 SARS2-S, las mutaciones en variantes recientes y el diseño de polipéptidos interferentes F1 y F2.  SP: péptido señal;  NTD: dominio N-terminal;  RBD: dominio de unión al receptor;  SD1: subdominio 1;  SD2: subdominio 2;  FP: péptido de fusión;  HR1: repetición 1 de heptada;  HR2: repetición 2 de heptada;  TM: dominio transmembrana;  CT: cola citoplasmática.  La escisión en S1 / S2 (flecha roja) da lugar al fragmento S1 N-terminal y al fragmento S2 C-terminal.  La secuencia del péptido señal en los extremos N-terminales de F1 y F2 permitió que los polipéptidos fueran translocados de la misma manera que COVID-19 SARS2-S.  En el extremo C-terminal, SARS2-S tenía un epítopo C9 reconocido por el anticuerpo C9-rodopsina 1D4, mientras que F1 y F2 tenían una etiqueta FLAG.  B).  Diagrama de interferencia basada en polipéptidos dirigida a proteínas de pico de coronavirus.  Fila superior: en la situación normal, las proteínas de pico se sintetizaron, plegaron y formaron oligómeros de pico nativos, que fueron anclados en la envoltura del virión.  En la fila inferior, los polipéptidos interferentes formaron oligómeros no nativos con las proteínas de pico de tipo salvaje, reduciendo así el nivel de oligómeros de pico nativos en la envoltura de nuevos viriones.
El concepto de interferencia de proteínas basadas en polipéptidos contra proteínas de pico de coronavirus. a). Organización del dominio de COVID-19 SARS2-S, las mutaciones en variantes recientes y el diseño de polipéptidos interferentes F1 y F2. SP: péptido señal; NTD: dominio N-terminal; RBD: dominio de unión al receptor; SD1: subdominio 1; SD2: subdominio 2; FP: péptido de fusión; HR1: repetición 1 de heptada; HR2: repetición 2 de heptada; TM: dominio transmembrana; CT: cola citoplasmática. La escisión en S1 / S2 (flecha roja) da lugar al fragmento S1 N-terminal y al fragmento S2 C-terminal. La secuencia del péptido señal en los extremos N-terminales de F1 y F2 permitió que los polipéptidos fueran translocados de la misma manera que COVID-19 SARS2-S. En el extremo C-terminal, SARS2-S tenía un epítopo C9 reconocido por el anticuerpo C9-rodopsina 1D4, mientras que F1 y F2 tenían una etiqueta FLAG. B). Diagrama de interferencia basada en polipéptidos dirigida a proteínas de pico de coronavirus. Fila superior: en la situación normal, las proteínas de pico se sintetizaron, plegaron y formaron oligómeros de pico nativos, que fueron anclados en la envoltura del virión. En la fila inferior, los polipéptidos interferentes formaron oligómeros no nativos con las proteínas de pico de tipo salvaje, reduciendo así el nivel de oligómeros de pico nativos en la envoltura de nuevos viriones.

La aparición de variantes significa que se necesitan con urgencia nuevos enfoques

Una vez que la proteína pico del SARS-CoV-2 se une a su receptor de la célula huésped, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el pico se divide en dos subunidades.

La subunidad 1 (S1) es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes después de una infección natural o vacunación y, por lo tanto, se encuentra en constante selección positiva para las variantes de escape inmunológico. La subunidad 2 (S2), por otro lado, está más conservada entre diferentes cepas de coronavirus.

Desde que el SARS-CoV-2 se identificó por primera vez en Wuhan, China, a fines de diciembre de 2019, su propagación sin precedentes ha llevado a la aparición de varias variantes que albergan mutaciones extensas en la proteína de pico.

Algunas de estas variantes han mostrado una unión más estrecha a ACE2 y una mayor transmisibilidad, así como una resistencia parcial a la neutralización de anticuerpos por sueros de individuos vacunados o convalecientes.

“Con más de 130 millones de casos confirmados y una vacunación generalizada en todo el mundo, la aparición de nuevas variantes de escape del SARS-CoV-2 podría acelerarse”, dicen Ma y sus colegas. “Por tanto, se necesitan con urgencia nuevas terapias insensibles a las mutaciones”.

El concepto detrás del estudio actual

Después de la entrada de la célula huésped, el genoma del SARS-CoV-2 guía la síntesis de nuevas proteínas de pico. A continuación, las proteínas se pliegan, ensamblan y traslocan para interactuar con el ARN genómico recién replicado para generar nuevos viriones.

Ma y sus colegas plantearon la hipótesis de que los fragmentos plegables de la proteína de pico, como los polipéptidos derivados de S2, formarían oligómeros no nativos con picos de tipo salvaje. Esto reduciría el nivel del pico nativo en la envoltura de los viriones recién generados y potencialmente afectaría su infectividad, dice el equipo.

Los investigadores sintetizaron un polipéptido llamado F1 que contenía parte de la secuencia de S2 de la proteína pico SARS-CoV-2. Luego probaron su impacto en la expresión y la translocación de la superficie celular de las proteínas de punta a la superficie de la célula huésped en la línea celular humana HEK293T.

¿Qué encontró el estudio?

La transfección de las células con plásmido portador de picos de SARS-CoV-2 produjo una alta expresión de proteínas de picos escindidas en el lisado celular completo.

Cuando el plásmido que alberga F1 se cotransfectó con el plásmido que alberga picos, el pico S2 disminuyó casi por completo en el lisado celular completo y en la fracción de superficie celular.

“Por lo tanto, la F1 interfirió fuertemente con la expresión y la translocación de la superficie celular del pico de SARS-CoV-2”, dicen Ma y sus colegas.

Aunque F1 se derivó de la secuencia de SARS-CoV-2, el inhibidor fue igualmente eficaz contra las proteínas de pico de SARS-CoV-1 y MERS-CoV. De nuevo, S2 disminuyó casi por completo en el lisado celular completo y en la fracción de superficie celular.

La identidad de la secuencia de aminoácidos compartida entre estos diferentes picos de coronavirus era tan baja como el 35%, lo que sugiere que F1 podría ser altamente resistente a mutaciones en las secuencias de picos de las variantes emergentes de SARS-CoV-2.

El agente podría ser eficaz contra los coronavirus durante “un largo período de tiempo”.

“La alta potencia de la F1 para interferir con la expresión y la translocación superficial de las glicoproteínas de pico de los coronavirus que causaron brotes graves o pandemias entre 2002 y 2021 sugiere que la F1 tiene una gran promesa de convertirse en un agente terapéutico eficaz contra diferentes linajes de coronavirus durante mucho tiempo. período ”, escriben los investigadores.

Además, dado que las secuencias correspondientes al polipéptido F1 están altamente conservadas entre las variantes de SARS-CoV-2, se puede esperar que este inhibidor sea eficaz contra las proteínas de punta de casi cualquier variante que surja en el futuro, añaden.

“Esperamos que el inhibidor reportado aquí sea una ayuda invaluable en el esfuerzo por detener la pandemia de COVID-19”, concluye el equipo.

*Noticia importante
bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

Referencia de la revista:
Jianpeng Ma, Adam Campos Acevedo, Qinghua Wang, Interferencia basada en polipéptidos de alta potencia para glicoproteínas de pico de coronavirus. bioRxiv 2021. doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.05.438537 , https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.05.438537v1

Vía: news-medical.net

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