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Se necesitan más datos clínicos para desarrollar nuevas terapias para la pérdida auditiva

Estudios Investigaciones

Más del 5% de la población mundial (430 millones de personas) necesita rehabilitación para abordar su pérdida auditiva «incapacitante», según la Organización Mundial de la Salud (OMS). La organización predice que casi 2.5 mil millones de personas en todo el mundo (1 de cada 4 personas) vivirán con algún grado de pérdida auditiva para 2050, y que al menos 700 millones necesitarán acceso a atención auditiva y otros servicios de rehabilitación a menos que se tomen medidas. – Foto captura de pantalla.

Una variedad de factores pueden causar o contribuir a la pérdida de audición, incluidos el ruido, las enfermedades, los medicamentos, la herencia y el envejecimiento. Si bien una característica compartida en todas las formas de pérdida auditiva es la falta de medicamentos terapéuticos aprobados, los resultados de estudios recientes en animales y ensayos clínicos en humanos son alentadores.

«Estamos trabajando para una presentación de IND para nuestro producto principal candidato en la primera mitad de 2022», señala Manny Simons, PhD, fundador, presidente y director ejecutivo de Akouos. AK-OTOF, el programa líder de la compañía, utiliza una terapia génica basada en vectores virales adenoasociados (AAV) para tratar la pérdida auditiva neurosensorial causada por mutaciones en el gen de la otoferlina. Otoferlin, una proteína transmembrana, participa en la exocitosis mediada por calcio de las vesículas sinápticas en las células ciliadas internas en respuesta al sonido, un proceso que es indispensable para la transmisión de señales eléctricas al cerebro.

Un segundo programa de Akouos, AK-anti-VEGF, utiliza el mismo vector AAV para administrar una proteína terapéutica para tratar el schwannoma vestibular, un tumor benigno de etiología compleja que afecta a unas 200.000 personas en los Estados Unidos y Europa y causa una morbilidad significativa en los pacientes.

Los estudios clínicos en humanos han informado que los inhibidores de VEGF pueden reducir el volumen del schwannoma vestibular y la audición. Sin embargo, una de sus principales limitaciones es la toxicidad potencial después de la administración sistémica.

“El oído interno es susceptible de administración local y constituye un sitio ideal donde las modalidades de medicina genética de próxima generación pueden tener éxito”, explica Simons. La cóclea humana contiene aproximadamente 5000 células ciliadas internas, que son los receptores que envían señales directamente al sistema nervioso central. “Esta pequeña población de células diana en comparación con la de otros órganos permite administrar medicamentos genéticos en dosis relativamente bajas para tratar potencialmente todo el órgano y lograr el efecto terapéutico deseado”, continúa.

Estudios preclínicos

En estudios preclínicos, los científicos de Akouos demostraron la viabilidad de usar dosis varias veces más bajas que las requeridas en otros órganos, y recientemente presentaron datos que demuestran la tolerabilidad de la administración intracoclear de AK-anti-VEGF. La estrategia generó niveles robustos de expresión de proteínas.

Los productos candidatos más avanzados de Akouos aprovechan el mismo vector AAV que se administra al oído interno y se puede adaptar a productos específicos necesarios para diversas intervenciones terapéuticas. “Esto destaca la amplia aplicabilidad de nuestra plataforma para abordar una amplia gama de afecciones del oído interno, incluidos trastornos mucho más comunes con una etiología compleja”, dice Simons.

Una tercera estrategia que se está desarrollando en Akouos consiste en combinar la transferencia de genes con la eliminación de genes. «Esto se vuelve relevante para las afecciones auditivas que tienen un patrón de herencia autosómico dominante y, a menudo, son el resultado de mutaciones tóxicas de ganancia de función o mutaciones negativas dominantes», explica Simons. En estos casos, la entrega de una copia de tipo salvaje de un gen no es suficiente, ya que la variante patógena también necesita ser eliminada. Akouos tiene un programa de descubrimiento centrado en la pérdida auditiva autosómica dominante.

El estudio de la pérdida de audición mediada por el gen de la otoferlina se beneficia de un modelo de ratón confiable que recapitula la historia natural y la fisiopatología de la afección en humanos. «Pero no todas las afecciones en el panorama de las enfermedades del oído interno tienen un modelo animal sólido», según Simons. Por ejemplo, para las formas más complejas de pérdida auditiva, como la pérdida de audición relacionada con la edad o inducida por ruido, los modelos animales son menos representativos, y esto hace que la selección de la dosis para los humanos sea más desafiante.

La novedad de la interfaz entre el desarrollo de fármacos y los campos de la otología y la audiología representa otra limitación. “Debido a que ha habido tan poco desarrollo de fármacos en el espacio de la audición, los expertos en audición son relativamente nuevos en el desarrollo de fármacos y los científicos con experiencia en el desarrollo de fármacos a menudo están aprendiendo el espacio de la audición por primera vez”, dice Simons. El establecimiento de esfuerzos interdisciplinarios entre los dos campos está emergiendo como una necesidad crítica. “Con el tiempo, veremos más personas que tienen esa experiencia combinada y eso será valioso para el campo”, señala.

Terapéutica de moléculas pequeñas

Audion Therapeutics obtuvo la licencia de un inhibidor de gamma secretasa optimizado para la pérdida de audición inducida por ruido de Eli Lilly, y es la molécula que la empresa llevó a cabo en el desarrollo, según Rolf Jan Rutten, director ejecutivo de Audion Therapeutics. El programa de desarrollo de fármacos en Audion se fundó en una investigación fundamental sobre la audición regenerativa realizada por Albert Edge, PhD, y sus colegas en Massachusetts Eye and Ear Infirmary (MEEI), quienes demostraron en estudios en ratones que el tratamiento con un inhibidor de gamma-secretasa podría restaurar células ciliadas y condujo a una mejora funcional después de la pérdida auditiva inducida por ruido.

El producto principal de Audion, AUD1001, es un inhibidor de gamma secretasa de molécula pequeña que se descubrió y desarrolló en colaboración con Eli Lilly y los socios del consorcio REGAIN ( www.regainyourhearing.eu ). Un ensayo clínico de fase I en pacientes con pérdida auditiva neurosensorial de leve a moderada reveló que la administración intratimpánica de AUD1001 es segura y bien tolerada.

“Acabamos de concluir nuestro estudio de Fase IIa y creemos que los resultados de eficacia observados en múltiples pacientes en todos los sitios merecen una evaluación continua del producto en más estudios clínicos”, señala Rutten.

Audion prevé iniciar nuevos ensayos clínicos en el segundo trimestre de 2022 en varios sitios de Estados Unidos y Europa. Uno de ellos es un ensayo de fase IIb, doble ciego, controlado con placebo en adultos con pérdida auditiva neurosensorial de varias etiologías, que incluyen envejecimiento, ruido e idiopática.

“Este es un campo nuevo y todavía necesitamos aprender mucho sobre las vías de desarrollo y cuáles son los puntos finales más adecuados y relevantes”, explica Rutten. Tradicionalmente, la pérdida auditiva se ha diagnosticado y medido con audiogramas de tonos puros. «Pero no escuchamos en una cabina insonorizada, y necesitamos encontrar formas de medir con precisión cómo se desempeña un paciente en las condiciones que necesita», agrega.

El campo reconoce cada vez más que los parámetros del reconocimiento de voz son puntos finales más relevantes que puntos finales de tono puro. “Hay muchas formas diferentes de medir la comprensión del habla en el ruido y, como campo, estamos tratando de encontrar un consenso sobre los mejores puntos finales y cuáles deberían ser las evaluaciones para esos puntos finales”, continúa Rutten.

Ensayo de detección de pez cebra

«Nuestro programa de descubrimiento utilizó un ensayo de detección de pez cebra, que, a través de rondas de identificación de impacto inicial y posterior desarrollo de SAR, demostró ser una poderosa
demostración de las fortalezas de la detección fenotípica», indica Graham Johnson, PhD, COO y cofundador de Oricula Terapéutica.

Este esfuerzo de investigación multidisciplinario financiado, en parte por el NIH Blueprint Neurotherapeutics Network, allanó el camino para la identificación y el desarrollo temprano de ORC-13661, una pequeña molécula que fue patentada por la Universidad de Washington y con licencia exclusiva de Oricula Therapeutics.

ORC-13661 tiene una excelente absorción y distribución tisular después de la administración oral, según la compañía, y, en estudios preclínicos, protegió las células ciliadas del oído interno de la pérdida auditiva inducida por la familia de antibióticos aminoglucósidos. Es importante destacar que lo hace sin afectar la eficacia de los antibióticos ni afectar la audición por sí solo. ORC-13661 ha completado con éxito las pruebas clínicas de fase I de SAD y MAD en voluntarios humanos sanos, y los científicos de Oricula están planificando actualmente ensayos clínicos de prueba de eficacia de fase II.

Al igual que las células ciliadas en la cóclea de los mamíferos, las células ciliadas de la línea lateral del pez cebra transducen la deformación mecánica en una señal eléctrica y son sensibles a la toxicidad inducida por los aminoglucósidos.

“Las células ciliadas que están ocultas en los humanos están expuestas en el pez cebra, por lo que básicamente le dimos la vuelta al problema de la audición”, señala Johnson. Los estudios en roedores revelaron que ORC-13661 no afectó por sí mismo a la audición, sino que protegió eficazmente contra la muerte de las células ciliadas inducida por aminoglucósidos. «La hipótesis era que si se puede encontrar una molécula que bloquee la toxicidad de los aminoglucósidos en el pez cebra, esa molécula también podría bloquear la toxicidad de los aminoglucósidos en los mamíferos», añade Vince Groppi, PhD, director ejecutivo de Oricula.

La biología de las células ciliadas se conserva en todas las especies. “Esa conservación ha preservado una farmacología específica de especies que podría haber sido tremendamente diferente, pero resultó que no lo es”, señala Edwin W. Rubel, PhD, CSO y fundador de Oricula, profesor emérito y director en los departamentos de otorrinolaringología y cirugía de cuello y fisiología y biofísica en la Universidad de Washington. A pesar de que se trataba de un ensayo de organismo, el ensayo del pez cebra se basaba de hecho en células, porque la entrega del aminoglucósido a la línea lateral se produjo desde el medio extracelular y no dependió de los compuestos para inyectar, ingerir o metabolizar. «Esta es una versión orgánica de un ensayo basado en células», explica Groppi.

Se sabe desde hace mucho tiempo que una de las principales vías por las que los aminoglucósidos entran en las células ciliadas es a través de los canales de transducción mecanoeléctrica (MET) de sus estereocilios, que permiten el paso de varios tipos de cationes. “Al principio descubrimos que en el pez cebra, los aminoglucósidos marcados con fluorescencia ingresan a los estereocilios y llenan rápidamente toda la célula ciliada, y pudimos observar cómo las células ciliadas moría de una manera dependiente de la dosis”, señala Rubel a GEN .

Los aminoglucósidos se cargan positivamente a pH fisiológico y, debido a su baja biodisponibilidad oral, se administran por vía parenteral. Solo penetran bien en el oído interno y los riñones, que también son los dos sitios de toxicidad por aminoglucósidos. “Los aminoglucósidos no tienen una sola estructura, pero debido a su flexibilidad conformacional tienen muchas estructuras diferentes, y eso les permite ingresar a las células ciliadas a través de su canal MET, mientras que una molécula rígida no pasaría”, explica Groppi. Los riñones, el otro sitio de citotoxicidad de los aminoglucósidos, no tienen canales MET. “Es por eso que nuestro medicamento no ayuda a prevenir la toxicidad renal generalmente reversible inducida por aminoglucósidos”, agrega.

Aunque los aminoglucósidos son una familia eficaz de antibióticos, se han infrautilizado debido a su toxicidad. «El impacto de incluso una pequeña cantidad de pérdida auditiva o tinnitus (zumbido en los oídos) durante toda la vida puede ser enorme», explica Rubel, quien junto con un colega publicó un artículo fundamental sobre la investigación auditiva en 2008 titulado » Tridimensional obtención de imágenes de la cóclea intacta del ratón mediante microscopía confocal de barrido láser fluorescente «.

“Haber descubierto una molécula que creemos permite que los aminoglucósidos se utilicen de manera más amplia, segura y eficaz, no solo salvará a las personas de infecciones graves, sino que también evitará la morbilidad que acompaña al tratamiento”, señala Johnson.

Ensayos clínicos en humanos mejor controlados

Jonathan Kil, MD, CEO y CMO de Sound Pharmaceuticals, le dice a GEN que su compañía está llevando a cabo un ensayo clínico en pacientes con fibrosis quística con infecciones respiratorias agudas que requieren antibióticos aminoglucósidos por vía intravenosa, sobre todo tobramicina.

A pesar de los avances clínicos en el manejo de la fibrosis quística, los pacientes siguen dependiendo en gran medida de la tobramicina inhalada o intravenosa, un antibiótico que a menudo causa pérdida de audición de alta frecuencia, tinnitus, problemas de equilibrio y nefrotoxicidad. Trabajos anteriores en Sound Pharmaceuticals encontraron que en pacientes adultos con fibrosis quística, incluso un ciclo intravenoso de tobramicina causaba ototoxicidad, y la pérdida de audición y el empeoramiento de la discriminación del habla eran más extensos cuatro semanas después de la administración que a las dos semanas.

«Eso es significativamente más alto que en cualquier otro estudio documentado», señala Kil, quien agrega que un estudio clínico de fase II en curso está evaluando la seguridad y tolerabilidad de SPI-1005, una formulación oral patentada de ebselen que imita la glutatión peroxidasa 1, el dominante Enzima catalítica en la cóclea de los mamíferos, con varias características que la hacen superior a otros compuestos antioxidantes.

Históricamente, gran parte del trabajo sobre ototoxicidad se basa en revisiones retrospectivas o análisis prospectivos limitados. “Muchos de los estudios anteriores no necesariamente utilizaron metodologías rigurosas y puntos de tiempo de evaluación consistentes”, explica Kil. Las debilidades de los estudios anteriores incluyen la ausencia de una línea de base, las dificultades para cuantificar la progresión de la enfermedad y la falta de seguimiento sistemático.

El estudio publicado de Sound Pharmaceuticals, que reveló que las evaluaciones audiométricas eran más sensibles que el índice funcional de tinnitus y la escala de síntomas de vértigo, fue uno de los primeros en utilizar un conjunto riguroso de criterios de inclusión y exclusión y documentar la línea de base y dos seguimientos después de la administración intravenosa. administración de tobramicina.

La escasez de ensayos clínicos exitosos se traduce en una escasez de literatura en el campo, y aunque se dispone de información preclínica, la utilidad de algunos de los datos es limitada con respecto a la extrapolación a poblaciones humanas.

“Una de las preguntas que siempre nos hacen los posibles socios e inversores en el desarrollo de fármacos es si los modelos preclínicos que validan nuestro fármaco objetivo son de hecho válidos”, señala Kil. Esta deficiencia solo podrá abordarse satisfactoriamente una vez que se generen datos clínicos rigurosos. “La mayoría de las empresas que cotizan en bolsa en nuestro campo adolecen de una falta de ensayos controlados aleatorios verdaderamente positivos y, en apoyo de eso, nadie, incluyéndonos a nosotros, ha completado un ensayo clínico de fase III positivo”, continúa.

Los científicos de Sound Pharmaceutical han iniciado recientemente un primer ensayo de fase III de SPI-1005 para la enfermedad de Meniere en 16 sitios de los Estados Unidos. Anteriormente, en los ensayos clínicos de fase Ib y fase IIb, SPI-1005 mejoró el tinnitus y la pérdida auditiva neurosensorial en pacientes con enfermedad de Meniere, y el próximo ensayo clínico de fase III tendrá la mejora de la audición como criterio de valoración principal y la reducción del tinnitus como criterio de valoración secundario.

“Estos desafíos explican por qué a partir de ahora no existen medicamentos aprobados por la FDA para la pérdida auditiva o el tinnitus”, explica Kil.

Vía: genengnews.com