Apuntando al oído interno

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En la imagen una microfotografía que muestra la vista clásica de la cóclea en forma de caracol con células ciliadas teñidas de verde y neuronas con púrpura rojizo. [Decibel Therapeutics]. – Por Jon Kelvey Las nuevas empresas están apuntando a suministrar medicamentos para ayudar a tratar la pérdida auditiva.

Existen muchos tipos y causas de pérdida auditiva neurosensorial, es decir, pérdida auditiva asociada con daño al oído interno, en lugar de, por ejemplo, un tímpano perforado. Puede perder la audición por exposición a ruidos fuertes, medicamentos con efectos secundarios tóxicos, o simplemente haber nacido con pérdida auditiva congénita. El envejecimiento también es un factor de riesgo importante.

Mientras que el dos por ciento de los adultos de 45 a 53 años tienen una pérdida auditiva discapacitante, según el Instituto Nacional de Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación , esa tasa aumenta al 25% entre los 65 y los 75 años y la mitad de los 75 y mayores.

Pero si los trastornos son variados y, en algunos casos comunes, los tratamientos no lo son. Actualmente no hay tratamientos aprobados por la FDA para la pérdida auditiva neurosensorial, excepto los audífonos y los implantes cocleares.

Una razón para esto es que el oído interno es de difícil acceso, particularmente la cóclea, que transduce las ondas sonoras a los impulsos nerviosos, dice Anthony Mikulec, MD, otorrinolaringólogo y profesor de la Universidad de St. Louis en el departamento de otorrinolaringología.

“Hasta ahora, esa ha sido una caja negra. Si abría la cóclea “, señala,” eso a menudo conduce a la sordera “. Por esa razón, los implantes cocleares, tan revolucionarios como lo han sido para tratar la sordera, generalmente se usan para tratar a los que ya están sordos, agrega Mikulec. “Lo que realmente nos gustaría hacer es prevenir la sordera para comenzar y prevenir la pérdida auditiva con el envejecimiento”.

En los últimos años, han surgido más de 20 empresas de otología con la esperanza de hacer precisamente eso. Sus terapias y técnicas de entrega son variadas, pero todas apuntan a tratar la enfermedad del oído interno de formas que nunca antes se habían hecho.

Uno de los primeros, Otonomy, con sede en San Diego, ha llevado una versión gelatinosa de los tratamientos con esteroides existentes para la enfermedad de Meniere a los ensayos clínicos de Fase III, mientras que Sound Pharmaceuticals de Seattle está moviendo una pequeña molécula para el tratamiento de la pérdida auditiva inducida por ruido agudo a los ensayos de Fase II . Decibel Therapeutics está haciendo un trabajo preclínico utilizando la terapia génica para tratar la pérdida auditiva monogénica, mientras que varias compañías, incluidas Frequency Therapeutics y Audion, están explorando lo que Mikulec llama el Santo Grial: la regeneración de las células ciliadas en la cóclea. Eso podría significar realmente restaurar la pérdida de audición y será un orden de magnitud más difícil que abordar el tinnitus. Pero, según Mikulec, “estos son esfuerzos serios y no existían hace 10 años”.

La frecuencia informó recientemente los resultados de un ensayo clínico de fase 1/2 de 23 pacientes con pérdida auditiva neurosensorial estable, que mostró que el tratamiento con su terapia de molécula pequeña, FX-322, produjo mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en medidas clave de pérdida auditiva, incluyendo claridad de sonido En múltiples pacientes, se observaron mejoras en el reconocimiento de palabras y palabras en ruido, así como umbrales de tonos puros a 8000Hz, en sujetos tratados con FX-322. Este mes, la compañía inició la dosificación en un ensayo de fase 2a para establecer aún más la señal auditiva observada en el estudio de fase 1/2 y también para evaluar los regímenes de dosificación y las poblaciones de pacientes. La FDA recientemente otorgó la designación FX-322 Fast Track. A principios de este año, Frequency otorgó a Astellas derechos ex-estadounidenses para FX-322, un acuerdo valorado en hasta $ 625 millones.

Tomando un enfoque dual

Fundada en 2008 y con un medicamento, Otiprio, para las infecciones del oído pediátrico, que ya está en el mercado, Otonomy es una de las empresas mejor establecidas de esta ola de otología, dice Mikulec. “Son como el abuelo de todos ellos”, continúa. “Han realizado diligentemente los ensayos clínicos a lo largo de los años”.

El programa más avanzado en la cartera de Otonomy es un tratamiento para la enfermedad de Ménière, que fue la condición que condujo a la fundación de la compañía, según el CEO David Weber. “Uno de nuestros fundadores, Jay Lichter, es socio de Avalon Ventures”, dice Weber. “Tuvo un ataque de vértigo mientras estaba en el automóvil”. La enfermedad de Ménière es un trastorno del oído interno que puede incluir pérdida auditiva y tinnitus, pero son los episodios de mareos los que son más extremos y duran horas, causan vómitos y se ponen de pie. imposible. “Los llaman ataques de caída”, explica Weber.

Lichter soportó lo que ha sido uno de los únicos tratamientos disponibles para la enfermedad de Ménière grave, la inyección de una solución acuosa de esteroides en el oído medio a través del tímpano. Se inyecta una cantidad significativa de líquido, dice Weber, que es física y audiblemente incómoda. “Jay lo describe como el sonido de un tren de carga en su oído”, dice Weber.

El paciente también debe permanecer acostado con la cabeza quieta el mayor tiempo posible después de la inyección para asegurarse de que el medicamento tenga tiempo de absorber; si se mueve o incluso traga, el “líquido drenará la trompa de Eustaquio” y el medicamento dejará de absorberse.

Esto destaca la doble dificultad en el desarrollo de tratamientos para enfermedades del oído interno, continúa Weber. No solo debe tener un medicamento eficaz, sino que necesita un medio para llevarlo a donde debe ir, por lo que “desde el principio adoptamos un enfoque dual para desarrollar tratamientos y medios de administrar tratamientos“, afirma Weber.

Otonomy ha desarrollado un gel termosentivo que puede inyectarse a través del tímpano, volviéndose viscoso una vez en el oído medio, lo que permite que los medicamentos absorban más tiempo y requieren menos volumen de líquido que las soluciones acuosas. En el caso de Ménière, el medicamento es la esteroide dexametasona en una formulación llamada otonomía Otividex. La tecnología ya se está utilizando para el medicamento Otiprio de Otonomy, que usa el gel para administrar el antibiótico ciprofloxacino.

Otros programas en la línea de Otonomy incluyen OTO-413, un factor neurotrófico derivado del cerebro, o BDNF, administrado en el oído medio para una liberación sostenida a través del gel de Otonomy y destinado a reparar las sinapsis cocleares dañadas por el ruido o los productos químicos tóxicos, según Weber. La compañía tiene un ensayo clínico de fase I / II programado para la segunda mitad de 2020. OTO-313 nuevamente utiliza el método de administración de Otonomy para inyectar gacyclidine, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), con la esperanza de sofocar la excitotoxicidad y tratar el tinnitus, con un ensayo de fase I / II programado para obtener resultados en la primera mitad de 2020.

En cuanto a Otividex, Otonomy espera resultados de un ensayo clínico de fase III a principios de 2020.

“En los próximos dos años, ese será el estándar de atención para el síndrome de Ménière“, dice Mikulec sobre Otividex, suponiendo que el ensayo muestre resultados positivos: la compañía tuvo que reevaluar cuando el tratamiento no cumplió con los puntos finales de un ensayo de fase III en 2017.

Escuchar decibelios

Decibel Therapeutics tiene una historia de origen que es similar a la de Otonomy, aunque con un enfoque diferente, según la directora de operaciones Paula Cobb. Comenzó con uno de los socios de Third Rock Ventures que se ocupaba del tinnitus. Él preguntó: “¿Por qué todavía no hay medicamentos para el oído interno? Todas las demás partes del cuerpo tienen medicamentos que se han desarrollado para ello “. Cobb dice:” Se observa la audición y el equilibrio, y realmente hay muy poco “. Third Rock vio una oportunidad y formó Decibel en 2015.

“Una decisión realmente importante que tomamos al principio en Decibel fue que íbamos a ser independientes de la modalidad”, dice Cobb sobre el enfoque de la compañía. Se han centrado en identificar diferentes patologías del oído interno y luego desarrollaron la modalidad de tratamiento y la vía de administración desde allí, lo que condujo a una tubería diversa.

El programa principal de la compañía es una molécula pequeña, DB-020, inyectada en el oído medio y diseñada para proteger las células ciliadas en la cóclea de pacientes con cáncer neutralizando el fármaco de quimioterapia ototóxica cisplatino, dice Cobb, mientras que “la mayor parte del resto de nuestra cartera en este momento es la terapia génica “.

Esos programas de terapia génica (Decibel analiza tanto la sordera monogénica congénita como los trastornos vestibulares) se encuentran en etapas preclínicas de desarrollo, pero la compañía ha podido identificar múltiples objetivos a través de una asociación con Regeneron, según Cobb.

El programa de pérdida auditiva monogénica es el más avanzado, según Jonathon Whitton, un audiólogo pediátrico que encabeza ese trabajo. “Muchos de estos casos están siendo impulsados ​​por una mutación en un solo gen”, dice, “por lo que esencialmente no están produciendo una proteína específica que sea importante para operar la maquinaria en el oído interno”. Decibel espera entregar esas proteínas: que aún no se han divulgado y restablecen la función auditiva.

A nivel clínico, el tratamiento DB-020 para prevenir la pérdida auditiva mediada por la toxicidad del cisplatino se está moviendo a un ensayo de Fase Ib en los próximos meses, dice Cobb, mientras que su programa DB-041 intentará prevenir la pérdida auditiva debido a la ototoxicidad de amino antibióticos glucósidos. El único fármaco en la tubería de Decibel que se entrega de manera sistémica, el programa DB-041 va un poco por detrás de DB-20, dice ella. “Todavía estamos revisando los datos de la Fase I e intentando identificar si es compatible con avanzar a la Fase II”.

El enfoque de Decibel es amplio, siguiendo múltiples pistas bajo la creencia de que el espacio de la otología cambiará fundamentalmente, señala Cobb, con muchas compañías que ofrecen tratamientos que cambian la vida. “Estamos invirtiendo en función de nuestra anticipación de lo que será ese espacio”, agrega. “Queremos ser el jugador dominante en el espacio”.

Usar un tratamiento sistémico administrado por vía oral.

El enfoque de Sound Pharmaceuticals de Seattle está más enfocado que Decibel u Otonomy, al menos en términos de tratamientos potenciales. En lugar de desarrollar nuevas técnicas para administrar terapias localmente, Sound Pharma está optando por un tratamiento sistémico administrado por vía oral, según el fundador y CEO, Jonathan Kil, MD, PhD. Sound Pharma está promoviendo una molécula pequeña propia, Ebselen / SPI-1005, como una respuesta potencial a todo, desde la pérdida de audición por medicamentos ototóxicos como el cisplatino hasta la enfermedad de Ménière e incluso, quizás, algunas indicaciones neuropsiquiátricas.

“Ebselen es un imitador e inductor de glutatión peroxidasa-1, y” GPX, como lo abreviamos, especialmente GPX-1, es dominante en la cóclea “, expresándose altamente en las células ciliadas”, dice Kil. Una parte de la respuesta antiinflamatoria, GPX se cree que está involucrado en los mecanismos de reparación celular, dice, y los ratones noqueados GPX-1 son más sensibles a las lesiones por ruido y fármacos ototóxicos. Sound Pharma está apostando a que Ebselen puede ayudar a prevenir y tal vez incluso revertir dicho daño.

Imágenes representativas de cultivos de explantes de cócleas muestran que ebselen redujo la ototoxicidad inducida por tobramicina. A) Las cócleas de control tienen filas no dañadas de células ciliadas (sin tratar). B) El tratamiento con Ebselen solo no resultó en daños. C) El tratamiento con tobramicina solo causó daños significativos en la cóclea, lo que resultó en una región sin daños más pequeña D) El tratamiento con Ebselen redujo el daño inducido por AG en la cóclea, lo que resultó en una región sin daños más grande Barra de escala = 50 µm. [Farmacia de sonido]

Un ensayo de fase II para la pérdida auditiva inducida por la voz de leve a moderada fue prometedor en humanos y condujo a un artículo de 2017 en The Lancet , 1 mientras que en modelos animales Ebselen redujo significativamente la pérdida de células ciliadas debido al ruido y al daño por cisplatino. La compañía también completó los ensayos de Fase Ib y Fase IIb para el uso de Ebselen en el tratamiento de Ménière, lo que llevó a Ebselen a obtener el estado de vía rápida por parte de la FDA.

Sound Pharma también está listo para lanzar resultados de otro ensayo de Fase II que involucre a Ebselen que podría hacer que la compañía se ramifique. El ensayo ha sido una colaboración con investigadores de la Universidad de Oxford, que creen que Ebselen podría ser un tratamiento efectivo para las personas con trastorno bipolar, según Kil. “GPX-1 se expresa altamente en la corteza prefrontal del cerebro, donde se han demostrado muchos cambios cognitivos de comportamiento”, señala. “Es muy interesante ver a dónde te llevará la ciencia”.

Rastro ardiente … y el retroceso ocasional

Hay muchos caminos y enfoques prometedores en un espacio tan nuevo. No todos ellos funcionarán. Autifony, con sede en el Reino Unido, había depositado sus esperanzas en AUT00063, un medicamento que inhibía la actividad de los canales de iones de potasio Kv3 en el sistema auditivo, llevando el medicamento a través de ensayos clínicos de fase II para pérdida de audición, pérdida de audición relacionada con la edad y tinnitus. Pero según la CBO Barbara Domayne-Hayman, DPhil, los ensayos fallaron debido a la falta de eficacia. Piensan que AUT00063 era la molécula equivocada y carecía de potencia suficiente, dice, aunque Autifony todavía cree que “el mecanismo Kv3 tiene un gran potencial en los trastornos auditivos”.

Muchas formas de llegar a alguna parte

El CEO de Audion, Rolf Jan Rutten, es muy consciente de las incertidumbres en un campo emergente como tratar la pérdida auditiva, pero sigue siendo optimista sobre el progreso en el campo. “Es difícil predecir quién tendrá éxito, pero esperemos por el bien de los pacientes que alguien lo sea”, dice.

Con sede en los Países Bajos pero con laboratorios en Cambridge, MA, Audion se centra en el “santo grial” de Mikulec, que regenera las células ciliadas perdidas en la cóclea. Su candidato para hacer esto es LY3056480, un inhibidor de la gamma-secretasa con licencia de Eli-Lilly, un enfoque basado en un artículo de 2013 en Neuron que mostró que LY3056480 fue capaz de regenerar las células ciliadas perdidas en ratones . 2
La cóclea contiene cuatro filas de células ciliadas separadas por células de soporte, un patrón asegurado por la inhibición lateral mediada por Notch, un gen involucrado en la determinación del destino de las células, que señala durante el desarrollo. LY3056480 puede inhibir la señalización de Notch, que en modelos de ratones conduce a células de soporte que se diferencian en nuevas células ciliadas.

Audion ahora ha completado un ensayo clínico de fase I para LY3056480 en humanos con pérdida auditiva leve de inicio en adultos y está reclutando para un ensayo de fase II.

Pero Jan Rutten está convencido de que está lejos de declarar a Audion en cualquier lugar cercano a un momento eureka por el momento. “Antes de que me escuches decir algo así, creo que es realmente importante hacer la investigación clínica“, dice. “Creo que el mayor perjuicio que podemos hacer al campo es proyectar expectativas poco realistas”, dice. Hay muchos buenos científicos en muchas compañías diferentes haciendo el trabajo, y “con suerte se nos ocurrirá algo”.

Mikulec, ciertamente, ve el progreso en el campo como el próximo paso en la evolución del tratamiento de enfermedades del oído. En la era previa a los antibióticos de las décadas de 1930 y 1940, los médicos repararon los tímpanos rotos y extirparon la mastoides, el área ósea detrás del oído, para controlar las infecciones del oído. En las décadas de 1950, 1960 y 1970, los otorrinolaringólogos trataron el colesteatoma, quistes que se forman en los oídos de los niños cuando sus trompas de Eustaquio no funcionan correctamente. Las décadas de 1970 y 1980 trajeron el implante coclear. Ahora puede haber llegado la era de las intervenciones regulares del oído interno.

“Cuando entré en el campo de la administración de drogas en el oído interno como mi enfoque de investigación, era una especie de campo de nicho, unos pocos tipos jugando con roedores en una esquina”, dice Mikulec. “La ciencia realmente ha despegado, y ciertamente el interés de las nuevas empresas ha despegado”.

Referencias
1. Kil, Jonathan, et al. ” Seguridad y eficacia de ebselen para la prevención de la pérdida auditiva inducida por el ruido: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase 2 “. The Lancet . Vol 390, número 10098, p 969-979.
2. Mizutari, Kunio y col. ” La inhibición de la muesca induce la regeneración de las células ciliadas cocleares y la recuperación de la audición después del trauma acústico ” . Neurona . Volumen 77, Número 1, p 58-69.

Vía: GEN