Desarrollan fármacos y terapias que podrían reconstruir células ciliadas y nervios auditivos

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Durante décadas, los únicos remedios para la pérdida de audición eran dispositivos como audífonos o implantes cocleares. Ahora, los primeros tratamientos farmacéuticas pueden estar en el camino.

A finales de 1980, en el Boston College el universitario John Brigande estaba agotado. No era porque había estado demasiado tiempo en fiestas o porque había pasado todas las noches en vela.

Llevaba sí mucho tiempo tratando de escuchar. “Una persona con discapacidad auditiva quema una enorme cantidad de energía esforzándose para entender el significado detrás de los sonidos en su entorno, en especial las voces”, dice Brigande, que comenzó a perder su audición a los nueve años.

Al final del día, yo estaba totalmente cansado al tratar de escucharle a la gente.»

En el momento en que comenzó la investigación de posgrado, también en el Boston College, el biólogo había perdido gran parte de su audición en el oído izquierdo, pero fue capaz de salir adelante gracias a los sonidos amplificados emitidas por un aparato auditivo que llevaba en su derecho oreja.

En los próximos años, ya que la audición en el oído derecho se desvaneció, él eligió centrar su investigación sobre el sistema auditivo, el empezó a estudiar el oído interno de pollos y ratones. 
Además, en relación con su propia experiencia como una persona con discapacidad auditiva, se imaginó esta línea de investigación le comprometería mas si trabajaba con un grupo de investigadores que puedan estar en sintonía con su condición.

Ahora, asociado con un profesor de Ciencias y Salud de la Universidad de Oregon (OHSU) en Portland, Brigande trabajan para identificar genes implicados en el desarrollo del oído interno de los mamíferos y para prevenir la pérdida de audición genética congénita mediante la reprogramación de células durante el desarrollo embrionario en modelos de ratón de la pérdida de la audición humana.

Él siente que su experiencia le da una conexión más profunda con el trastorno. «Yo vivo la vida del paciente», expresa.

Desafortunadamente, mientras que en el campo de la audición se ha dado grandes pasos en los últimos decenios en la comprensión de la biología del oído interno y las causas de la pérdida de la audición, aún no existen medicamentos aprobados para tratar la condición.

Más bien, los 360 millones de personas en el mundo que sufren de discapacidad pérdida auditiva dependen de dispositivos imperfectos para escuchar. Brigande, por ejemplo, utiliza un audífono en el oído derecho junto con un micrófono que ofrece un sonido directamente al dispositivo.

Pero los audífonos pueden ser difíciles de sintonizar, a veces dolorosamente emiten sonidos fuertes, y sólo funciona para aquellos pacientes que retienen al menos algunas células: las células pilosas funcionales sensoriales del oído que traducen sonido en impulsos nerviosos.

La otra opción principal, el implante coclear, no pasa por las células pilosas del oído interno sino directamente por las neuronas que llevan señales auditivas al cerebro. Los implantes cocleares han logrado la hazaña de permitir que las personas sordas puedan entender el habla humana y así tener más confianza para interactuar con sus entornos.

Pero los pacientes con implantes cocleares dan fe de que la experiencia es diferente a la audición natural, que consta de zumbidos o ruidos de estática. Y para algunos, como fue el caso del oido izquierdo de Brigande, un implante coclear puede no funcionar en absoluto, quizás a causa de deterioro del nervio auditivo que puede ocurrir después de años sin estimulación.

Sin embargo mejores soluciones pueden estar en el horizonte.
Los investigadores ahora están utilizando sus conocimientos de la biología del oído para desarrollar fármacos y terapias que podrían reconstruir las células ciliadas e incluso, algún día, los nervios auditivos. Creo que es un momento muy emocionante para estar involucrado en la medicina regenerativa, no hay mucho conocimiento más profundo de los genes que son importantes o incluso necesaria para especificar la identidad de las células ciliadas sensoriales y la función coclear.» dice Brigande.

Otros grupos están trabajando para proteger las delicadas células del oído interno de los daños antes de que comience a disminuir la audición. Si bien muchas de estas terapias se encuentran todavía en las primeras etapas de desarrollo, los ensayos clínicos están en marcha durante al menos media docena de pequeñas moléculas y genes, las terapias que pueden prevenir la pérdida de audición o incluso revertirla en cierto grado.Y más de una docena de empresas de biotecnología pequeñas, junto con los gigantes farmacéuticos como Novartis, Eli Lilly y Pfizer, están activos en la zona. Creo que probablemente obtendremos algunas drogas para la pérdida auditiva que están golpeando el mercado en la próxima década», dice Stefan Heller, neurobiólogo del desarrollo en la Universidad de Stanford.

«La pregunta es: ¿Quién se beneficiará de estos medicamentos? Creo que no podemos realmente decir «.

Aplazando la pérdida de audición

Algunos investigadores están trabajando hacia la plena regeneración de órganos auditivos, si no en una meta a muy corto plazo pero en la prevención de daños en el primer lugar. Es, después de todo, más fácil de conservar las células del oído interno que regenerarlos. Biotecnología con sede en Suiza Auris Médico se prepara para dos Fase 3 de ensayos clínicos que pondrán a prueba una droga llamada AM-111 para el tratamiento de la pérdida repentina de la audición dentro de los tres días de su inicio.

AM-111 está hecho de un transportador transversal de membrana unido a un péptido sintético que inhibe una enzima llamada JNK estrés quinasa, que contribuye a la inflamación y la apoptosis en células ciliadas y neuronas del oído interno cuando están estresados ​​por sonidos fuertes, pérdida de el flujo de sangre, infección o productos químicos tóxicos.

Los investigadores inyectan la droga como un gel en el oído medio, donde se difunde en la cóclea y entra en las células que mueren. «En realidad, permitimos que las células ciliadas de la cóclea y las neuronas cocleares puedan recuperarse de insultos o permanezcan protegidos», dice Thomas Meyer, CEO de Auris.

Mientras tanto, un reciente ensayo de fase 3 con sede en Carolina del Norte Fennec farmacéuticos indicó que el tiosulfato de sodio puede neutralizar de forma segura y con éxito metabolitos nocivos de cisplatino, para evitar la pérdida de células ciliadas y neuronas cocleares en pacientes jóvenes con cáncer que son tratados con el agente quimioterapéutico.

Ahora, la compañía está ejecutando un segundo ensayo de fase 3. Y en Seattle, Washington, los investigadores están mirando un paso más en el camino hacia el daño de las células ciliadas, el ataque de especies reactivas del oxígeno en momentos de estrés.Diferentes formas de la pequeña molécula ebselen están en la Fase 2 de desarrollo clínico para la protección de la audición en las personas en riesgo de exposición a ruidos fuertes, así como para los pacientes que recibieron cisplatino o agentes quimioterapéuticos afines.

La compañía también espera evitar la pérdida de audición de los pacientes expuestos a los aminoglucósidos, una clase de antibióticos comúnmente tomada por los enfermos de fibrosis quística, entre otros que también daña las células ciliadas.

«No estamos apuntando a la pérdida auditiva crónica, pero venimos aquí como potencialmente primero en su clase para el tratamiento de la pérdida de audición aguda «, expresó Meyer. Si no se trata, de que la pérdida de audición aguda se convertirá en crónica.

Reparación células ciliadas

Para los pacientes cuya pérdida de audición ya está en marcha, los investigadores están abordando la tarea más difícil, el de recuperar las células ciliadas dañadas o deficientes. Un grupo, dirigido por Jeffrey Holt del Hospital Infantil de Boston y la Escuela de Medicina de Harvard, informó en julio de una terapia génica que puede restaurar la audición en ratones que son deficientes en el gen TMC1.

La función precisa de TMC1 sigue siendo poco clara. Animales que carecen del gen tienen células ciliadas intactos y sin embargo no puede oír, probablemente debido a que los canales iónicos que se propagan a la señal no son funcionales. Los investigadores esperan probar finalmente esta terapia génica en las personas con pérdida auditiva genética causada por mutaciones a TMC1.

Otros están trabajando para reconstruir las células ciliadas del todo. En 1988, los científicos de la audición Ed Rubel de la Universidad de Washington y Brenda Ryals, ahora en la Universidad James Madison en Harrisonburg, Virginia, descubrieron que las aves adultas pueden regenerar sus células ciliadas del oído interno tras los daños.

Esta fue la primera vez que alguno de los vertebrados adultos había sido mostrado para regenerar las células de pelo después de los daños, pero pronto se hizo evidente que muchas especies no mamíferos se regeneran sus células ciliadas, o bien convierten directamente células de soporte del oído interno en las células ciliadas sensoriales o la generación de células ciliadas como células de soporte se dividen.

La prevalencia de la regeneración en el reino animal «me lleva a pensar que la regeneración tal vez era la condición por defecto en el oído interno y que de alguna manera que la capacidad de regeneración se ha perdido en los mamíferos», manifestó Marcos Warchol, neurobiólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Washington en San Louis.«En lugar de preguntar:» ¿Por qué se regeneran las aves? «, Creo que la pregunta más productiva sería, ‘¿Por qué los mamíferos no se regeneran? « Los investigadores han señalado como la prevención de la conversión de células de soporte en las células de pelo en los mamíferos es la señalización de Notch.

En 2013, Albert Edge, que estudia la reparación celular en el sistema nervioso en la Escuela de Medicina de Harvard y el Massachusetts Eye y Ear Infirmary, demostró que el bloqueo de Notch de señalización con un inhibidor de la γ-secretasa causó la regeneración de las células ciliadas y restauro las respuestas de la audición en ratones adultos cuya la audición había sido dañado por los ruidos fuertes.Basado en el trabajo de borde, con sede en Amsterdam, Audion Terapéutica está desarrollando un medicamento para inhibir la señalización de Notch. Eli Lilly, que desarrolló el inhibidor de la γ-secretasa utilizado por Edge, está apoyando el programa de Audion.

Creo que lo bueno con el enfoque Notch γ-secretasa es que este es una droga conocida», dice Rolf Ene Rutten, Audion cofundador y CEO. «Hay moléculas disponibles que se dirigen a este mecanismo». Los componentes de la vía de Notch también pueden ser manipulados mediante terapia génica. 

El año pasado, Novartis inició un ensayo de Fase medio para tratar de escuchar los problemas de pérdida y de la balanza por transfección de células en el oído interno con el gen para el factor de transcripción Atoh1, que estimula la regeneración de las células ciliadas en las aves y regula el desarrollo de células ciliadas en los embriones de mamíferos cuando se inhibe la señalización de Notch.

La terapia de Novartis consiste en inyectar un vector de adenovirus en el oído interno a través de un agujero perforado quirúrgicamente en la placa para el pie del estribo-uno de los tres diminutos huesos que amplifican las vibraciones del sonido en el oído medio.

Los virus llevan Atoh1 en las células de todo el oído interno, junto con un promotor que limita Atoh1 expresión a las células de soporte. En la Universidad de Kansas Medical Center, Hinrich Staecker ha realizado la cirugía en cinco personas con pérdida auditiva de severa a profunda. Un sexto paciente se sometió al procedimiento de la Escuela de Medicina Johns Hopkins.

Los participantes están siendo monitoreados por los cambios en el equilibrio, la audicion, y la actividad neural en una región del cerebro involucrada en la vía auditiva. Sin embargo, algunos investigadores se preguntan si de encender un solo gen será suficiente para desencadenar la regeneración de las células ciliadas clínicamente significativo.

«En los estudios de investigación de mamíferos, hay alguna evidencia de que simplemente sobreexpresan Atoh1 no va a tener efectos potentes y duraderos en las células ciliadas o restaurar la función», dice Jennifer Stone, que estudia el desarrollo de células ciliadas y la regeneración de la Universidad de Washington.

«La historia que está emergiendo es que hay una compleja interacción entre múltiples vías de señalización que se requieren para especificar el destino celular y diferenciar células en pleno funcionamiento las células ciliadas internas y externas o células ciliadas vestibulares», subrayó Brigande.

«Para tener un control exquisito, temporal y espacialmente, múltiples genes terapéuticos, probablemente será necesario para establecer la recuperación auditiva funcional y que este sea permanente.» Para identificar más genes implicados en la regeneración de las células ciliadas en la audición, la Fundación Salud en 2011 puso en marcha el Proyecto de Restauración de la Audición (HRP), cuyos participantes incluyen Stone, Brigande, Rubel, Heller, Edge y Warchol, entre otros.

En la fase inicial del proyecto, los investigadores HRP secuenciaron el ARN de las células ciliadas en regeneración de pollos y el pez cebra, así como el ARN de nonregenerating células ciliadas del ratón después de la lesión, con la esperanza de revelar una imagen más clara de qué genes se activan y desactivan durante la regeneración.

En la siguiente fase del proyecto, los investigadores probarán los genes clave que identifican a ver qué ayuda la regeneración, a continuación, la pantalla de pequeñas moléculas que modulan la expresión de estos genes regenerativos.

Incluso si las células ciliadas del humano pueden ser regeneradas, sin embargo, queda por ver cómo se podría lograr mejorar la audición. Las células ciliadas regeneradas se necesitan para crecer delicados estereocilios para responder al sonido y sólo podrán ser funcional si se disponen en una configuración precisa dentro de la cóclea y se conectan adecuadamente a las neuronas auditivas.

«No debemos esperar un tratamiento mágico que restaura inmediatamente todo para alta fidelidad», dice Heller. «Será paso a paso. Seré feliz si en mi vida logramos obtener algo que sea tan eficaz como un implante coclear, y que proporcione una audición [natural] a los pacientes con sordera profunda. »

Más allá de las células ciliadas.

Los científicos una vez que asumieron que los ruidos fuertes dañan principalmente células ciliadas en 2009, Charles Liberman y Sharon Kujawa en la Escuela de Medicina de Harvard y el Massachusetts Eye y Ear Infirmary demostraron que los ratones expuestos a dos horas de intenso sonido, agudo puede sufrir daños en las sinapsis que conectan las células ciliadas del oído interno con la espiral neuronas ganglionares que retransmiten la señal al cerebro.

En concreto, las puntas de las neuronas del ganglio espiral degeneran después de la exposición a ruidos fuertes, posiblemente como resultado de la excitotoxicidad, un proceso por el cual las células nerviosas son envenenados por el exceso de exposición al neurotransmisor glutamato.

Esta degeneración se puede traducir en la pérdida de audición, incluso en ausencia de los daños a las propias células ciliadas. En el lado positivo, parece que las neuronas del ganglio espiral menudo retienen sus cuerpos celulares y sus procesos que se proyectan hacia el cerebro, lo que sugiere que todo lo que se necesitaría para restaurar la audición en ese caso habría que cerrar la brecha de menos de 1 milímetros entre las células ciliadas y neuronas.

El año pasado, Liberman y sus colegas lograron sólo que en ratones al aumentar los niveles de una proteína llamada neurotrofina-3 (NTF-3), estimular y orientar el crecimiento neuronal. Los ratones que carecen Ntf-3 a partir de células de apoyo tenía menos conexiones sinápticas entre neuronas y células pilosas que los ratones de tipo salvaje, mientras que los ratones diseñados para sobreexpresar Ntf-3 mostró el rebrote de las sinapsis después de daños de ruido.

Liberman espera desarrollar finalmente una terapia génica para administrar genes de neurotrofina al oído interno humano, encontrar una pequeña molécula que aumenta los niveles de neurotrofinas, o aplicar las proteínas de neurotrofinas a sí mismos al oído.Esto puede ayudar a prevenir y reparar la degeneración sinapsis en las personas expuestas a explosiones de bombas, por ejemplo. Liberman se pregunta si las neurotrofinas podrían restaurar la sinapsis a millones de personas de edad avanzada con pérdida de audición relacionada con la edad.

«Si una gran cantidad de personas están caminando por ahí con las poblaciones de células de pelo razonables, pero la mitad de sus neuronas se han ido, y si se pudiera revertir parcial o totalmente eso sería un logro enorme», dice Liberman. La pérdida de audición también puede tener raíces más allá del oido, como en las regiones de procesamiento auditivo del cerebro.

Biotecnología con sede en Reino Unido Autifony Terapéutica tiene como objetivo tratar la pérdida de audición relacionada con la edad con un fármaco oral que atraviesa la barrera hematoencefálica y modula la activación de las neuronas de profundidad en la corteza auditiva y otras regiones del cerebro en la vía auditiva.

Llamado AUT00063, el fármaco modula los canales de potasio KV3 que disminuyen en número y probablemente en función de la edad. Autifony está reclutando para un ensayo clínico de fase 2 llama CLARITY-1 que pondrá a prueba AUT00063 en personas de edad avanzada con leve a moderada pérdida de audición.

«Estos canales iónicos básicamente son responsables de permitir que ciertos tipos de neuronas puedan disparar muy rápidamente y con gran precisión», explica Barbara Domayne-Hayman, director de negocios de Autifony.

«El cuenta que esto es una serie de sonidos transitorios rápidos. Si sus neuronas no están disparando con rapidez y precisión suficiente, es por falta de elemento clave. «(Autifony también está probando AUT00063 para tratamiento del tinnitus, un zumbido persistente en los oídos.

Al oír el futuro

La última frontera de restaurar la audición perdida es la terapia con células madre. Los investigadores esperan para diferenciar células madre en nuevas células ciliadas y neuronas del ganglio espiral y implantarlos en el oído interno, en sustitución de las células dañadas o degenerados.Si bien muchas de las terapias están dirigidas a la regeneración de las estructuras en el recientemente ensordecido, terapia con células madre en teoría podría ayudar a las personas que nunca desarrollaron estructuras adecuadas oído interno en absoluto, o cuyas células son completamente degenerado.

«Conceptualmente, se puede reconstruir todo el órgano, si usted tiene la tecnología», dice Marcelo Rivolta, que estudia terapias con células madre en la Universidad de Sheffield en el Reino Unido. El laboratorio de Rivolta comenzó estudiando las células madre recogidas de los oídos internos de los fetos humanos, desentrañando la diferenciación de las neuronas auditivas y células de pelo. Usando este conocimiento, el equipo ha diferenciado satisfactoriamente células madre embrionarias humanas (hESCs) en las células ciliadas y neuronas del ganglio espiral.

El trasplante de progenitores de células del oído interno de células madre derivadas en jerbos con nervios auditivos degenerados, los investigadores encontraron las células diferenciadas y echaron raíces en los animales, que mostraron una mayor sensibilidad al sonido.

Será en un par de años por lo menos antes de que Rivolta y otros grupos de trabajo sobre los enfoques celulares a la pérdida de audición pondrá a prueba este tipo de terapias en los seres humanos, sin embargo. Por ahora, los investigadores seguirán estudiando cualquier posible solución que podría restablecer la audición. «Vamos a tener diferentes tratamientos, diferentes alternativas que serán adecuados para diferentes personas.»

La propia pérdida auditiva de Brigande es progresivo y aún empeora muy lentamente. Se prevé que en los próximos 10 años, su creciente sordera puede afectar su vida cada vez más, y cree que su experiencia con la pérdida auditiva conduce su investigación. «Es un reto muy íntimo muy personal», dice. «Lo que me hace trabajar mucho más duro en el laboratorio.»

Mejora de implantes

Mientras que los investigadores esperan poder restaurar algún día la audición no solo a través de medios puramente biológico, sino que también están trabajando para lograr un mejor matrimonio entre el hombre y la máquina.

Los implantes cocleares han sido «maravillosa en términos de restaurar de nuevo la audición a la gente, lo que les permite mantener conversaciones», dice Gary Housley, neurocientífico de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sydney, Australia. «Pero, por supuesto, nuestra audición es mucho más que eso.»

Housley espera hacer implante coclear con ayuda auditiva más rica mediante la entrega de factores de crecimiento nervioso a las neuronas del ganglio espiral. En cobayas, por ejemplo, él y sus colegas han bombeado copias del gen neurotrofina BDNF en la cóclea, a continuación, instala quirúrgicamente cocleares matrices de electrodos del implante en los animales.El uso de los electrodos: los investigadores entregaron sacudidas de electricidad a la cóclea, para persuadir células de apoyo cercanos y tomar el ADN. Estas células producen la proteína BDNF, atrayendo a las neuronas del ganglio espiral de crecer hacia ellos y los electrodos. De esta manera, el equipo tiene como objetivo crear una relación más íntima entre las neuronas supervivientes del oído interno y los electrodos del implante coclear utiliza para estimular las neuronas y generar la percepción del sonido.

En concreto, mediante la vinculación de cada uno de los electrodos del implante con un grupo más pequeño de neuronas, los investigadores esperan replicar la audición natural mejor que los dispositivos actuales que estimulan un gran número de neuronas a la vez.

«Tenemos muchas esperanzas de que con la optimización del implante coclear, tal vez podamos mejorar la percepción del tono, que es un gran reto para los implantes cocleares», dice Housley, que se ha asociado con el fabricante del implante coclear para probar la terapia génica en un grupo pequeño de los pacientes en Sydney, Australia, el año que viene.

Mientras tanto, otros grupos de investigadores pretenden estimular más precisamente las neuronas en el oído interno por la orientación con luz en lugar de electricidad. Mientras que la electricidad de un implante coclear dispersa a medida que viaja a través de la cóclea llena de líquido, la luz puede disparar a través de fluidos con la dispersión mínima.Tobias Moser en la Universidad de Göttingen en Alemania, por ejemplo, ha logrado diseñar las neuronas de los oídos internos de roedores sordos, expresar la proteína canalrodopsina sensible a la luz, lo que resulta en animales que muestran actividad en el tronco cerebral auditivo en respuesta a la estimulación de la luz.

Alternativamente, la luz infrarroja puede excitar las neuronas cocleares sin ingeniería genética,

posiblemente por localmente calentar el fluido en diferentes partes de la cóclea y despolarización de las membranas de las neuronas, lo que lleva a un cambio en la carga. Claus-Peter Richter, que desarrolla nuevos implantes cocleares en Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, ha implantado dispositivos cocleares que utilizan luz infrarroja en los oídos de los gatos.

Los gatos parecían responder al estímulo, aunque no está claro si se produjo la sensación de oír o estimulado algún otro tipo de percepción sensorial. Richter, que espera producir un prototipo para los seres humanos a finales del próximo año, dice que mientras que la corriente implantes cocleares proveen menos de media docena de canales de frecuencia independientes, tales implantes infrarrojos teóricamente podría apuntar muchos más canales. «Eso sería muy beneficioso para la comprensión del habla en ruido o tener una apreciación de la música.»

Fuente: http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/43819/title/Hearing-Help/
1. JL Piñonero y otros, «Primer campo de electroporación de suministro de genes utilizando la matriz de electrodos del implante coclear mejora el oído biónico» Sci Trans Med, 6: 233ra54, 2014.
2. VH Hernández y otros, «la estimulación Optogenética de la vía auditiva,» J Clin Invest, 124: 1114-29, 2014.
3. AI Matic y otros, «las respuestas conductuales y electrofisiológicas evocadas por estimulación neural infrarrojos crónica de la cóclea,» PLoS ONE, 8: e58189 de 2013., Publicado: Martes 01 de septiembre 2015

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