Nueva técnica abre la puerta al tratamiento de formas genéticas de pérdida auditiva

Utilizando una nueva técnica de ingeniería genética, conocida como edición de base, los investigadores del Boston Children’s Hospital y el Broad Institute of MIT y Harvard, han restaurado la audición en ratones con una mutación genética recesiva conocida, según se informa a través de este artículo revisado médicamente por la Dra. Emily Henderson, B.Sc., y publicado originalmente por el portal web de información médica news-medical.net. – Foto de Fondo creado por kjpargeter – www.freepik.es

Con esta técnica, los investigadores repararon un solo error en el gen Tmc1 que se sabe que causa una forma hereditaria de sordera. La reparación de una sola vez implicó cambiar una base de ADN incorrecta en el gen con la versión correcta. Si bien un enfoque similar se ha utilizado anteriormente para otras formas de pérdida auditiva, esta es la primera vez que se usa la edición de base para un trastorno sensorial genético.

Los detalles sobre el enfoque se publican en un nuevo artículo en Science Translational Medicine.

«Esta investigación es muy importante para la comunidad pediátrica aquí en el Boston Children’s Hospital y en otros lugares porque cada año nacen alrededor de 4,000 bebés con pérdida auditiva genética. Y creemos que este es un gran paso más allá del campo de la restauración auditiva y para el campo más amplio centrado en el tratamiento de los trastornos genéticos.«

– Jeffrey Holt, PhD, coautor principal, director de investigación en otorrinolaringología en el Centro de Neurobiología FM Kirby en el Boston Children’s Hospital –

El editor base actúa como un corrector ortográfico

Investigaciones anteriores en 2015 del laboratorio Holt y su colega mostraron que reemplazar una secuencia completa de ADN para Tmc1 en las células sensoriales del oído restaura la audición en ratones sordos.

«En ese caso, utilizamos un solo virus adenoasociado de ingeniería (AAV) para entregar una copia funcional del gen Tmc1 en el oído», dice.

Esta investigación va un paso más allá. En lugar de reemplazar un gen, el equipo reparó una sola mutación en el gen Tmc1 convirtiéndola nuevamente en la secuencia correcta. «Es como tu corrector ortográfico», dice. «Si escribe la letra incorrecta, el corrector ortográfico la repara por usted». Cuando el equipo reparó el defecto en las células sensoriales del oído, las células editadas recuperaron el 100 por ciento de su función.

Pero el editor base era demasiado grande para un solo AAV. El editor de base recientemente diseñado que diseña la reparación genética requiere más espacio. No cabía en un solo AAV. En cambio, dividieron la secuencia del editor base en dos AAV.

«Una vez que la célula se infectó con estas dos partes, pudo volver a ensamblarse en una sola secuencia de longitud completa y luego realizar la tarea de edición básica que necesitábamos», dice la coautora del estudio, Holga Shubina-Oleini, del laboratorio Holt.

Es importante tener en cuenta que el enfoque funcionó cuando ambos AAV llegaron a la celda. Pero ese fue el caso en aproximadamente una cuarta parte de las células que fue suficiente para proporcionar algo de audición a los ratones.

«Logramos que funcione, pero necesitamos aumentar la eficiencia para que sea ampliamente útil», dice Holt. Si solo un AAV ingresó a la celda, no funcionó. «Pero el mensaje es que cuando los dos ingresamos a las células, pasamos de la función cero al 100 por ciento. Eso me dice que todo lo que tenemos que hacer es llevarlo a más células y recuperaremos más funciones auditivas«.

Sobre la base del éxito anterior

Al menos 100 genes diferentes están involucrados en la audición en el oído interno. Las mutaciones en cualquiera de ellos pueden conducir a la pérdida de audición.

«Hemos estado desarrollando diferentes estrategias dirigidas a varias de estas diferentes formas de pérdida auditiva«, dice Holt. «Realmente se necesita un enfoque de medicina de precisión en el que estamos tratando de adaptar nuestra estrategia específica, no solo cada gen que está involucrado, sino en algunos casos la mutación genética individual en el gen como es el caso con este estudio».

El laboratorio de Holt tiene una larga historia de éxito al desentrañar estas causas genéticas de pérdida auditiva y al desarrollar tratamientos de terapia génica para formas genéticas de pérdida auditiva. En 2011, el equipo descubrió por primera vez que la proteína Tmc1 es necesaria para la audición y el equilibrio. Después de su éxito en 2015, el equipo de Holt usó la edición del gen CRISPR-Cas9 en 2019 para prevenir la pérdida auditiva en ratones Beethoven, un modelo de una mutación dominante Tmc1.

Solo una de las muchas mutaciones relacionadas con la audición y el equilibrio.

Se han identificado más de 70 mutaciones diferentes en el gen Tmc1 en humanos. «Esperamos que esta nueva técnica nos permita retirarlos de uno en uno para restablecer la audición y el equilibrio relacionados con el oído interno», dice Holt.

Junto con la pérdida auditiva, los trastornos del equilibrio representan una gran necesidad médica no satisfecha, aunque está presente principalmente en adultos mayores. El oído interno alberga la cóclea (el órgano auditivo) y cinco órganos de equilibrio: los órganos vestibulares. Las interrupciones en la función en cualquiera de esos cinco podrían conducir a problemas de equilibrio.

Vía: News-medical – Fuente: Boston Children’s Hospital