La vitamina D podría ayudar a suprimir la inflamación pulmonar mediada por células T excesiva en COVID-19 grave

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Por la Dra. Liji Thomas, MD – Revisada por Emily Henderson, B.Sc. – A pesar de que la pandemia de COVID-19 continúa extendiéndose por el mundo, causando más de 600,000 muertes en menos de siete meses, los científicos continúan buscando las razones de la diferencia en la gravedad de la enfermedad de persona a persona.

Muchos pacientes con COVID-19 desarrollan síndrome de dificultad respiratoria aguda fatal, con una respuesta inmune inflamatoria exagerada en los pulmones.

Un nuevo estudio publicado en el servidor de preimpresión bioRxiv * en julio de 2020 muestra que la vitamina D participa en un ciclo inmunorregulador natural para apagar las respuestas Th1 proinflamatorias a supresoras durante el COVID-19 agudo. Este hallazgo podría ayudar a regular la hiperinflamación y reducir la gravedad de las manifestaciones clínicas después de la infección por SARS-CoV-2.

Inflamación anormal, grave COVID-19

Se está acumulando evidencia de que una respuesta inflamatoria aberrante es en parte responsable del COVID-19 grave. La terapia con dexametasona, un potente corticosteroide, ha demostrado ser exitosa en la reducción de la mortalidad en COVID-19 grave, probablemente debido a su capacidad para suprimir la inflamación.

El estudio actual utiliza datos de secuenciación de ARN de una sola célula del líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con COVID-19 para comprender el proceso subyacente de la enfermedad.

Tanto en el SARS como en el MERS, que son brotes anteriores de infecciones respiratorias causadas por coronavirus patógenos, la inmunidad fue desarrollada por las células T auxiliares (Th) de memoria CD4 en las vías respiratorias, mediadas por interferón (IFN) -γ. El mismo tipo de respuesta también se observa en la enfermedad por SARS-CoV-2 en humanos, y una respuesta Th1 intensa sostenida se observa característicamente en COVID-19 grave.

COVID-19 Pulmones de pacientes muestran respuestas Th1

Para probar la hipótesis de que la inflamación exagerada observada en esta afección depende en gran medida de las respuestas Th1, los investigadores se centraron en las células T CD4 dentro de BALF.

Descubrieron que el porcentaje de células CD4 dentro de la población total de células T no variaba entre pacientes y controles. Sin embargo, en los pacientes, las células CD4 tenían una mayor expresión de más de 300 genes y una expresión moderada de más de 130 genes. Estos genes se expresan comúnmente en vías celulares que involucran IFN-γ y complemento.

Estas células CD4 se polarizaron hacia el linaje Th1 en lugar de Th2 o Th17. Curiosamente, no se observó el mismo cambio en las PBMC, lo que indica un fenómeno local que ocurre dentro de las células Th específicamente dirigido al virus en el sitio de inflamación pulmonar.

Complemento y Regulación Inmune

Investigaciones previas realizadas por el mismo equipo han demostrado que el complemento se encuentra entre las vías más activas en las células T CD4 que se infiltran en el tejido pulmonar, y que el SARS-CoV-2 estimula especialmente el factor 3 del complemento (C3) en el epitelio pulmonar. . Otros estudios muestran que el tejido pulmonar en COVID-19 es un foco de actividad del complemento.

C3 se divide en fragmentos de activación, entre los cuales C3b se une a las células T a través de los receptores CD46. Los pacientes con COVID-19 tienen células T CD4 en sus pulmones con CD46, y cuando esto está unido por C3b, se establece un bucle autocrino, lo que resulta en un aumento coordinado en la diferenciación Th1 y luego una supresión de la actividad de las células T, en sincronía con Estimulación del receptor de células T.

En términos de citocinas, cuando la unión de ligandos activa las células T a los receptores CD3 y CD46, producen IFN-γ y posteriormente IL-10, finalmente desactivando el primero para una respuesta supresora de IL-10. Esta respuesta solo se ve en las células T CD4 humanas y no en las células T de ratón.

Los investigadores dicen que este cambio marca el cambio del fenotipo de las células T efectoras, que se requiere para la eliminación viral, a las células T secretoras de IL-10 que ayudan a limitar el daño a los órganos secundario a la respuesta inflamatoria y es una parte normal de la respuesta de las células T.

En apoyo de esta explicación, los ratones no productores de IL-10 infectados con tripanosomas patógenos eliminan los parásitos rápidamente pero mueren por disfunción orgánica relacionada con la inflamación excesiva mediada por las células Th1.

La pregunta entonces era si la forma grave de COVID-19 estaba relacionada con el fracaso de la supresión de Th1. Los datos de BALF RNA-seq muestran que si bien los genes relacionados con Th1 están regulados positivamente en pacientes con COVID-19, los niveles de IL-10 son cuatro veces más bajos, lo que respalda aún más la idea de que esta supresión no está funcionando.

Crédito de imagen: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1.full.pdf

Th1 y vitamina D

La investigación también descubrió el hecho de que las células CD4 activadas inducidas por la unión de CD3 y CD46 tenían alrededor de 2000 genes expresados ​​diferencialmente (DEG) relacionados con factores de transcripción. CD46 induce 24 factores de transcripción, y uno de ellos es el receptor de vitamina D (VDR).

Este último ha sido identificado como uno de los factores de transcripción más altamente expresados ​​que regulan los DEG expresados ​​por las células T CD4 en BALF de pacientes versus donantes sanos.

Además, otra enzima llamada CYP27B1 también se expresa a niveles altos, y esto también se llama vitamina D 1α hidroxilasa, el activador final de la vitamina D por su papel fisiológico en el cuerpo.

La capacidad del complemento para inducir la expresión de VDR y la enzima activadora de la vitamina D por las células T mediante la unión a CD46 es probablemente indicativo de un asa autocrina o paracrina, lo que significa que las células T activan el VDR y responden a él.

Respuestas de vitamina D y citoquinas

La vitamina D tiene numerosas funciones en el cuerpo, incluida la regulación inmune en poblaciones celulares específicas y contextos particulares. Su deficiencia está relacionada con una mayor prevalencia de enfermedades infecciosas y autoinmunes, todas ellas relacionadas con la presencia clave de vitamina D.

El estudio mostró que la vitamina D regula positivamente el VDR, induce genes como CTLA4 (que modifica C3 dentro de la célula para unirse a CD46), CD38 y CYP24A1, y suprime las citocinas tipo 1 y tipo 3. También induce IL-10 e IL-6, con otros genes como JUN, BACH2 y STAT3. También puede inducir la diferenciación de células supresoras potentes llamadas células T reguladoras tipo 1.

En el presente estudio, el efecto más destacado de la vitamina D fue un aumento dependiente de la dosis en la expresión del gen de citocinas por las células Th, especialmente IL-6, que generalmente promueve la inflamación. La vitamina D causó la represión de IFN-γ e IL-17 y la inducción de IL-10 e IL-6. Esta es la primera vez que se ha demostrado que la vitamina D induce IL-6.

IL-6 promueve IL-10 en presencia de vitamina D

IL-6 e IL-10 mostraron una fuerte correlación, lo que indica que uno puede depender del otro. Los experimentos mostraron que la señalización mediada por el receptor de IL-6 por IL-6 conduce a la producción de IL-10 por las células Th.

Cuando se agregó el anticuerpo bloqueador IL-6R tocilizumab, la producción de IL-10 disminuyó significativamente. Sin embargo, si se proporciona IL-6 a las células Th sin vitamina D, el resultado es la producción de la IL-17 proinflamatoria. Por lo tanto, la IL-6 puede cambiar a un papel antiinflamatorio en presencia de vitamina D por la capacidad de este último para inducir IL-10.

Vitamina D y otros factores de transcripción

Las vías de señalización de citoquinas a menudo dependen de la fosforilación, por lo que el experimento actual se amplió para estudiar la presencia y el impacto de este proceso.

Los investigadores encontraron que la vitamina D induce otros factores de transcripción como STAT3 y también su fosforilación a través de IL-6. La fosforilación de STAT3 mejora la producción de IL-10. Cuando se agregó tocilizumab para bloquear el receptor de IL-6, se indujo STAT3 pero no se fosforiló.

La vitamina D modifica el tamaño de los picos de súper potenciadores a través de cambios epigenéticos. Los súper potenciadores son dominios de genes reguladores que se necesitan para regular muchos genes esenciales. De esta manera, altera la expresión de BACH2, STAT3 e IL-10.

La vitamina D causa la producción y la fosforilación de una proteína llamada c-JUN sin la ayuda de IL-6. Esto está involucrado en la transcripción del ADN y probablemente también participa en la regulación génica de la vitamina D. BACH2 es otro factor de transcripción vital que regula la función inmune, y su deficiencia está relacionada con la enfermedad autoinmune en humanos.

La vitamina D induce la expresión de BACH2 en las células Th, y esta molécula media gran parte de su función inmunorreguladora. Entre los genes más comúnmente inducidos por BACH2 se encuentra el que codifica el receptor de IL-6. Por lo tanto, se requiere un nivel normal de BACH2 para la regulación de los genes inducidos por la vitamina D. Cuando es deficiente, esto impide la inducción de IL-6R y la señalización STAT-3 que causa la producción de IL-10.

Vitamina D y esteroides

Finalmente, muchos de los genes regulados por la vitamina D también son comunes a la actividad de los corticosteroides. Por lo tanto, la dexametasona podría deber su efecto beneficioso en parte a su mejora de los efectos de la vitamina D a través de la regulación positiva de VDR.

En pacientes con COVID-19 grave, la adición de VitD a otros agentes inmunomoduladores podría ser beneficiosa “.

Se podrían evitar altas dosis de esteroides agregando también vitamina D, lo que ayuda a revertir la regulación negativa de la inmunomodulación mediada por vitamina D en COVID-19 grave.

*Noticia importante
bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse como concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, o tratarse como información establecida.

McGregor, R. y col. (2020). Un programa de apagado Thr1 autocrinado con vitamina D puede ser explotado para COVID-19. preimpresión bioRxiv . doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.18.210161 . https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.18.210161v1

Vía: News-medical


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