¿Por qué no hay cura para el tinnitus?

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El tinnitus es inusual para un síntoma tan común, ya que hay pocas opciones de tratamiento y las que están disponibles tienen como objetivo reducir el impacto en lugar de abordar específicamente la percepción del tinnitus. 

En particular, no existe un medicamento recomendado específicamente para el tratamiento del tinnitus. Si bien algunas de las intervenciones disponibles actualmente son efectivas para mejorar la calidad de vida y reducir la angustia psicológica asociada al tinnitus, la mayoría muestra poco o ningún efecto sobre el síntoma primario del volumen subjetivo del tinnitus. 


Los estudios sobre la prestación de servicios de tinnitus han demostrado una considerable insatisfacción del usuario final y una marcada desconexión entre los objetivos de los proveedores de atención médica y los de los pacientes con tinnitus: los pacientes quieren que se reduzca su volumen de tinnitus y preferirían una solución farmacológica a otras modalidades. Varios estudios han demostrado que el tinnitus confiere una carga financiera significativa en los sistemas de salud y un impacto económico aún mayor en la sociedad en general. 

La investigación de mercado ha demostrado una gran oportunidad comercial para un tratamiento farmacológico eficaz para el tinnitus, pero la cantidad de investigación e inversión financiera del tinnitus es pequeña en comparación con otras afecciones crónicas de salud. No existe una razón única para esta situación, sino más bien una serie de impedimentos: la prevalencia del tinnitus no está clara con cifras publicadas que varían de 5.1 a 42.7%; hay una falta de una definición clara de tinnitus y hay múltiples subtipos de tinnitus, que potencialmente requieren diferentes tratamientos; hay escasez de biomarcadores y medidas objetivas para el tinnitus; la investigación del tratamiento se asocia con un efecto placebo muy grande; la fisiopatología del tinnitus no está clara; Los modelos animales están disponibles, pero la investigación en animales frecuentemente no se correlaciona con los estudios en humanos; no hay una definición clara de lo que constituye un cambio significativo o “cura”; la industria farmacéutica no puede ver un camino claro para distribuir sus productos, ya que muchos clínicos de tinnitus son audiólogos que no prescriben. 

Para tratar de aclarar esta situación, resaltar áreas importantes para la investigación y evitar la duplicación innecesaria de esfuerzos, la Asociación Británica de Tinnitus (BTA) ha desarrollado un Mapa de Tinnitus. Este es un repositorio de conocimientos de tinnitus basado en evidencia, diseñado para ser de libre acceso, intuitivo, fácil de usar, adaptable y expandible. no hay una definición clara de lo que constituye un cambio significativo o “cura”; la industria farmacéutica no puede ver un camino claro para distribuir sus productos, ya que muchos clínicos de tinnitus son audiólogos que no prescriben. Para tratar de aclarar esta situación, resaltar áreas importantes para la investigación y evitar la duplicación innecesaria de esfuerzos, la Asociación Británica de Tinnitus (BTA) ha desarrollado un Mapa de Tinnitus. 

Este es un repositorio de conocimientos de tinnitus basado en evidencia, diseñado para ser de libre acceso, intuitivo, fácil de usar, adaptable y expandible. no hay una definición clara de lo que constituye un cambio significativo o “cura”; la industria farmacéutica no puede ver un camino claro para distribuir sus productos, ya que muchos clínicos de tinnitus son audiólogos que no prescriben. Para tratar de aclarar esta situación, resaltar áreas importantes para la investigación y evitar la duplicación innecesaria de esfuerzos, la Asociación Británica de Tinnitus (BTA) ha desarrollado un Mapa de Tinnitus. 

Este es un repositorio de conocimientos de tinnitus basado en evidencia, diseñado para ser de libre acceso, intuitivo, fácil de usar, adaptable y expandible. La Asociación Británica de Tinnitus (BTA) ha desarrollado un Mapa de Tinnitus. Este es un repositorio de conocimientos de tinnitus basado en evidencia, diseñado para ser de libre acceso, intuitivo, fácil de usar, adaptable y expandible. La Asociación Británica de Tinnitus (BTA) ha desarrollado un Mapa de Tinnitus. Este es un repositorio de conocimientos de tinnitus basado en evidencia, diseñado para ser de libre acceso, intuitivo, fácil de usar, adaptable y expandible.

Introducción

El tinnitus es un síntoma común, sin embargo, hay pocas opciones de tratamiento efectivas y las que están disponibles tienen como objetivo mejorar el impacto en lugar de ofrecer la esperanza de una cura. Las agencias de apoyo para el tinnitus a menudo reflejan la exasperación de sus miembros por la falta de opciones de tratamiento potencialmente curativas. 

Por ejemplo, la organización de soporte en línea, TinnitusHub1 , tiene el siguiente texto como parte de su Declaración de investigación: “Una cosa que tanto nuestros usuarios como nosotros compartimos es un fuerte deseo de cura. La población de pacientes en general siente frustración e impaciencia; ¿Por qué no hay una cura? ¿Por qué no entendemos más? ¿Por qué no escuchamos sobre avances y sentimos esperanza? ¿Dónde está la financiación? ”. Las razones detrás de este aparente impasse son complejas.

Perspectivas del paciente y del proveedor sobre las opciones de tratamiento del tinnitus

¿Qué tan efectivas son las estrategias actuales de manejo del tinnitus?

Las opciones de manejo del tinnitus que han sido sometidas a investigación aleatorizada de ensayos controlados (ECA) incluyen intervenciones farmacológicas, intervenciones basadas en sonido, intervenciones psicológicas, estimulación magnética, estimulación eléctrica, fisioterapia manual, terapia de relajación, terapias de medicina complementaria y alternativa (CAM), educación. e información, intervenciones de autoayuda e intervenciones complejas (definidas como una combinación o dos o más de las modalidades anteriores). La mayoría de los ensayos han investigado métodos para reducir el impacto diario del tinnitus en lugar de buscar tratamientos a largo plazo o potencialmente curativos que se dirijan a las causas subyacentes del trastorno.

Las intervenciones basadas en psicología, particularmente aquellas basadas en la terapia cognitiva conductual (TCC) a menudo se mencionan como los tratamientos de tinnitus más eficaces. Sin embargo, esta modalidad tiene como objetivo reducir la angustia asociada al tinnitus en lugar de reducir el tinnitus per se . La revisión sistemática y el metanálisis de los ensayos de TCC para el tinnitus se han realizado y han demostrado que la TCC es efectiva para mejorar la calidad de vida y reducir la depresión asociada al tinnitus Martinez-Devesa et al., 2010 ). Sin embargo, cuando se considera el resultado primario de la sonoridad subjetiva del tinnitus, la misma revisión sistemática no encontró evidencia de una diferencia entre la TCC y ningún tratamiento u otra intervención.

¿Los pacientes con tinnitus están satisfechos con los servicios actuales de tinnitus?

Para una queja tan común, notablemente poca investigación se ha llevado a cabo en las aspiraciones y expectativas de los pacientes con tinnitus. Varios estudios han recopilado datos sobre las percepciones de los servicios de tinnitus de médicos generales (GP), otorrinolaringólogos y audiólogos ( El-Shunnar et al., 2011 ; Gander et al., 2011 ; Hoare et al., 2012 ) pero las voces de los pacientes tienen En gran parte ha sido ignorado. Un estudio reciente de los Estados Unidos ha corregido esto mediante la circulación de cuestionarios a un grupo de audiólogos y un grupo de pacientes ( Husain et al., 2018) Los datos de 230 adultos con tinnitus y 68 audiólogos fueron analizados y revelaron una gran desconexión entre las aspiraciones de las dos comunidades. 

Cuando se les pidió que definieran el éxito del tratamiento, los audiólogos identificaron una disminución de la conciencia (77%) y el alivio del estrés / ansiedad (63%), mientras que los pacientes buscaron la reducción del volumen del tinnitus (63%) y la eliminación del tinnitus (57%). El área de mayor acuerdo fue que ambos grupos consideraron que proporcionar más información sobre el tinnitus es útil. Cuando se preguntó a los pacientes “¿con qué eficacia puede su proveedor de atención médica tratar o manejar su tinnitus?”, El 82.6% de los encuestados respondió: “nada efectivo” o “no muy efectivo”. Solo el 3.5% pensó que su tinnitus había sido manejado ” muy efectivamente “o” extremadamente efectivamente “.

Un estudio sobre el manejo del tinnitus en el Reino Unido ( McFerran et al., 2018 ) obtuvo respuestas de 937 individuos y demostró que el sistema de salud del Reino Unido funciona bien en la investigación de personas con tinnitus y excluye la patología subyacente grave, pero notablemente menos cuando se trata de tratamiento del problema: al 67,7% de los pacientes que fueron investigados adecuadamente no se les ofreció asistencia terapéutica. Muchos de ellos expresaron su descontento al regresar a su médico de atención primaria solo para ser remitidos nuevamente a la atención secundaria, creando una atención médica insatisfactoria y costosa de puerta giratoria.

Un estudio sobre la calidad de vida en pacientes con tinnitus en Suecia ( Zarenoe y Ledin, 2014 ) incluyó preguntas sobre la satisfacción de los participantes con los servicios de atención médica que habían recibido para su tinnitus. Del total de 376 encuestados que comentaron sobre el tratamiento administrado en la clínica ENT, 147 (39.1%) sintieron que habían recibido un tratamiento “bueno” o “muy bueno”, 54 (14.4%) consideraron que el tratamiento fue “OK” pero 175 (46.5%) consideraron que su tratamiento “no era bueno” o que no habían recibido ningún tratamiento. Se incluyó un cuadro de texto libre opcional en el cuestionario preguntando a los participantes sobre su percepción del servicio de tinnitus que recibieron. De las 159 respuestas a esta pregunta, 25 encuestados comentaron que habían recibido un examen audiométrico pero ningún tratamiento.

Los servicios dedicados de tinnitus funcionan mejor, pero incluso aquí hay insatisfacción: se encuestó a una encuesta de pacientes que asistieron a una clínica especializada de tinnitus (la Clínica de Tinnitus del Welsh Hearing Institute) con respecto a los beneficios percibidos y las deficiencias de la clínica ( Sánchez y Stephens, 2000 ). La mayor crítica de la clínica fue que el 17,1% describió las intervenciones y tratamientos como ineficaces.

Se realizó un ejercicio de establecimiento de prioridades de investigación para el tinnitus ( Hall et al., 2013) en el que los pacientes, las familias y los médicos se asociaron para identificar las diez principales prioridades de investigación del tinnitus. De estas diez prioridades, siete pertenecían directamente a la mejora de los tratamientos / terapias existentes, o la identificación de nuevas intervenciones.

¿Qué tratamiento (s) quieren los pacientes con tinnitus?

Una pregunta clave es si los pacientes con tinnitus estarían dispuestos a aceptar nuevas modalidades de tratamiento para su tinnitus, como tratamientos farmacológicos o cirugía. Un estudio realizado por Tyler (2012) investigó las preferencias de los pacientes y su disposición a aceptar y pagar diversas formas de tratamiento. Las posibles modalidades de tratamiento comprendían dispositivos externos, una píldora, un implante coclear, dispositivos implantados quirúrgicamente en la superficie del cerebro o dispositivos implantados quirúrgicamente en la sustancia del cerebro. Este estudio demostró que la modalidad de tratamiento más comúnmente deseada para el tinnitus era un fármaco eficaz: el 52% sería muy probable que probara medicamentos si ofrecía una reducción de la molestia y el volumen del tinnitus de la mitad, aumentando a 62% si ofrecía la posibilidad de eliminación completa de la percepción

¿Hay algún beneficio financiero para obtener una cura para el tinnitus?

Una razón por la que no han surgido nuevas opciones de tratamiento, incluidos los productos farmacéuticos, podría ser que habría poco beneficio financiero para las compañías que producen estos tratamientos o poco beneficio para los sistemas de salud y la sociedad en general. Sin embargo, claramente este no es el caso: el manejo del tinnitus conlleva una carga financiera significativa para los sistemas de salud y la sociedad. El modelo económico de los costos en el Reino Unido sugirió que el costo promedio del tratamiento de tinnitus por paciente por año en 2016 fue de GB £ 717, lo que equivale a una factura total de salud de GB £ 750 millones por año o aproximadamente el 0.6% del presupuesto anual de atención médica ( Stockdale et al., 2017 ). Utilizando la metodología descrita anteriormente ( Cima et al., 2012 ), los costos sociales se estimaron en GB £ 2.7 mil millones por año.

Un estudio económico realizado en los Estados Unidos en 2015 arrojó cifras muy similares al estudio del Reino Unido, estimando los costos de atención médica en US $ 660 por paciente por año ( Goldstein et al., 2015 ). Un estudio holandés ( Maes et al., 2013 ) sugirió cifras aún más altas con un costo anual promedio estimado relacionado con el tinnitus por paciente de € 1544, aunque este estudio asumió que todos los pacientes con tinnitus buscaban activamente ayuda para su condición y podrían Por lo tanto, se sobreestima.

El hecho de que el tinnitus es ahora la discapacidad relacionada con el servicio número uno que se ve entre los veteranos militares en los Estados Unidos demuestra que hay más evidencia del costo de los recursos financieros y de atención médica del tinnitus. Una declaración de la principal organización estadounidense sin fines de lucro comprometida a curar el tinnitus, la Asociación Americana de Tinnitus (ATA)2 , informaron que hubo 971,990 reclamos de la Administración de Veteranos por tinnitus en 2012, lo que resultó en el pago de $ 1.2 mil millones en compensación relacionada con el tinnitus a los veteranos.

Es probable que las recompensas comerciales para una empresa que podría ofrecer un tratamiento farmacológico eficaz para el tinnitus en el mercado sean considerables. Una estimación producida por la organización benéfica del Reino Unido, RNID (ahora Acción sobre la pérdida de audición)3 ) sugirió que un nuevo medicamento para el tinnitus podría tener un valor de producto de $ 689 millones en su primer año de lanzamiento ( Vio y Holme, 2005 ). Este estudio también estimó que en ese momento, había 13 millones de personas en Europa occidental y Estados Unidos que buscaban activamente ayuda para su tinnitus y que cada año se escribían 4 millones de recetas no autorizadas para tinnitus.

¿Es la cantidad de investigación de tinnitus en curso proporcional al tamaño del problema?

Una forma de tratar de evaluar el nivel de interés de la investigación en el tinnitus es compararlo con una variedad de otros trastornos neurológicos o neuropsiquiátricos. Una búsqueda en el sitio web de registro de ensayos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, clinictrials.gov4 , se realizó utilizando los siguientes parámetros:

1. Condición.

2. Estudios intervencionistas (ensayos clínicos).

3. Búsqueda dirigida. Intervención / tratamiento “droga”.

Las condiciones ingresadas en la búsqueda fueron dolor crónico, depresión, ansiedad, pérdida auditiva o sordera y tinnitus: los resultados se presentan en la Tabla 1 .

Tabla 1. Una lista de ensayos registrados en el 
sitio web 
clinictrials.gov , que muestra tanto el número total de ensayos como aquellos que investigan las intervenciones farmacológicas para la afección relevante (tales como los realizados en).

Claramente, esto no es un reflejo sistemáticamente preciso del interés de la investigación en estas afecciones: no todos los ensayos clínicos están registrados en clinictrials.govEl sitio web y las herramientas de búsqueda del sitio web detectan categorías amplias pero carecen de precisión. Además, muchos ensayos farmacológicos investigan factores como los efectos secundarios y la seguridad de los medicamentos en lugar de la eficacia del medicamento. Sin embargo, las cifras se pueden utilizar para demostrar el interés relativo de la investigación y mostrar que el tinnitus se encuentra detrás de otras afecciones comparables: la depresión tiene más de 27 veces más ensayos registrados en general y más de 44 veces más ensayos registrados relacionados con intervenciones farmacológicas que el tinnitus. La situación es muy similar cuando se consideran las publicaciones científicas sobre estas condiciones. Una búsqueda en PubMed de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos5 base de datos se realizó para las siguientes condiciones: depresión, ansiedad, sordera o pérdida de audición, tinnitus. El número de publicaciones por año entre 1940 y 2017 se muestra en la Figura 1 .

Figura 1. Publicaciones enumeradas en la base de datos PubMed de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos para las condiciones de tinnitus, sordera, ansiedad o depresión en el período de 1940 a 2017.

La búsqueda se repitió para estas condiciones Y [(tratamiento farmacológico) O (tratamiento farmacológico)]. Los resultados de esta búsqueda se muestran en forma gráfica en la Figura 2 .

Figura 2. Publicaciones enumeradas en la base de datos PubMed de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos para la búsqueda [(tratamiento farmacológico) O (tratamiento farmacológico)] Y condición (afecciones: tinnitus, sordera, ansiedad o depresión) en el período de 1940 a 2017 .

Los resultados demuestran la gran diferencia en la producción de investigación entre las diversas afecciones, ya que la depresión tuvo 30.5 veces más publicaciones científicas en 2017 en comparación con el tinnitus. Cuando se presta atención a las terapias farmacológicas, la comparación es aún más marcada: en 2017 hubo 49.0 veces más publicaciones relacionadas con el tratamiento farmacológico para la depresión en comparación con la producción de tinnitus.

Obstáculos para una cura

Oferta versus demanda: una paradoja terapéutica

Las observaciones anteriores demuestran claramente que existen presiones económicas y dirigidas por los pacientes para encontrar una cura o, al menos, un paradigma de manejo efectivo para el tinnitus que no están siendo satisfechos por los recursos de investigación actuales. En las siguientes secciones, revisamos algunos de los obstáculos que impiden la identificación y el desarrollo de nuevas opciones de tratamiento para pacientes con tinnitus.

Financiación de la investigación del tinnitus

Cederroth y col. (2013) compararon los fondos nacionales disponibles para la investigación de audición y acúfenos con los fondos nacionales para la investigación de la diabetes: en Estados Unidos, entre 2009 y 2011, el promedio anual de fondos para la diabetes de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)6 fue de $ 913 millones en comparación con $ 214 millones para trastornos auditivos, de los cuales solo $ 5 millones se asignaron a proyectos de tinnitus. En el mismo período en la Unión Europea, financiación del Programa Marco 7 (7PM)7 sistema dio como resultado un financiamiento anual de aproximadamente $ 60 millones para diabetes, en comparación con $ 3.3 millones para proyectos de trastornos auditivos. No hubo ninguna investigación de tinnitus financiada por FP7. El editorial reconoció que la investigación del tinnitus también es financiada por organizaciones benéficas, otras organizaciones no gubernamentales y filántropos, pero concluyó que la financiación de la investigación del tinnitus es escasa en comparación con otros trastornos con cargas similares de atención médica.

Un estudio más reciente de Blustein (2019) confirmó que los fondos del NIH asignados a la pérdida auditiva siguen siendo bajos, a pesar de la evidencia reciente del estudio Global Burden of Disease (GBD) que mostró que la pérdida auditiva es ahora la cuarta causa principal de años vividos con discapacidad (YLD) ( Wilson et al., 2017 ). La información sobre el tinnitus aún no está disponible en la base de datos GBD: la inclusión sería útil como herramienta para demostrar la necesidad de investigar tanto a los financiadores como a las organizaciones de atención médica.

En contraste, la financiación en Europa ha mejorado últimamente con la Comisión Europea otorgando apoyo financiero en forma de Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA)8 subvenciones financiadas a través del programa de financiación Horizonte 20209 . Los proyectos financiados a través de este sistema incluyen el proyecto TIN-ACT: Evaluación de tinnitus, causas y tratamientos10 y el proyecto de la Escuela Europea para la Investigación Interdisciplinaria del Tinnitus (ESIT)11 ( Schlee et al., 2018 ) que recibió aproximadamente € 3.9 millones y € 3.8 millones respectivamente. Si bien tales mejoras de financiamiento son muy bienvenidas, es notable que los proyectos de tinnitus continúen recibiendo una pequeña proporción del presupuesto de financiamiento total: las subvenciones de MCSA se han asignado a 405 proyectos relacionados con diabetes, 75 relacionados con sordera o pérdida de audición, pero solo nueve relacionados con tinnitus.

Estructura de investigación del tinnitus

La investigación del tinnitus es por naturaleza multidisciplinaria y puede abarcar múltiples disciplinas académicas que incluyen neurociencia auditiva, psicología, audiología, fisiología, farmacología, modelado por computadora, bioingeniería y medicina clínica, incluida la cirugía otológica y la neurocirugía. A nivel mundial, hay muy pocos centros de investigación en los que se cuente con experiencia en especialidades cruzadas para cubrir e integrar esta gran variedad de temas de investigación. En última instancia, puede ser necesario revisar y revisar la estructura de las carreras académicas en acúfenos. Los proyectos como ESIT, que están capacitando a los investigadores de tinnitus del mañana, ayudan a abordar esta deficiencia, pero se necesita más.

Prevalencia de tinnitus poco clara

Uno de los primeros problemas con respecto a la participación de la industria farmacéutica en la búsqueda de un medicamento para el tinnitus es la falta de acuerdo sobre el tamaño de la población de pacientes. Una revisión sistemática de los estudios de prevalencia del tinnitus en adultos identificó 39 estudios diferentes ( McCormack et al., 2016) La prevalencia general varió más de ocho veces de 5.1 a 42.7%. Los autores atribuyeron una parte significativa de esta variación a la forma en que se definió el tinnitus en los estudios individuales, pero incluso cuando la revisión se restringió a los 12 estudios que habían usado la misma definición de tinnitus, las estimaciones de prevalencia variaron casi tres veces de 11.9 al 30,3%. Cuando se evaluó la calidad de los estudios, casi la mitad de los estudios incluidos tenían un alto riesgo de sesgo y los autores concluyeron que los datos eran demasiado heterogéneos para justificar el metanálisis. Además, estos estudios de prevalencia no siempre exploran el impacto del tinnitus informado y, por lo tanto, no estiman la proporción que buscaría tratamiento farmacéutico si estuviera disponible.

Algunos estudios han intentado abordar el tamaño de la carga de la enfermedad: las cifras del Reino Unido sugieren que alrededor de 6 millones de personas (10% de la población) tienen algún tipo de tinnitus, con aproximadamente 600,000 (1%) que lo experimentan en cierta medida que afecta su calidad de vida (National Institute for Health and Care Excellence, NICE12 ) Otro análisis realizado en el Reino Unido porDavis y El Rafaie (2000) del estudio longitudinal de audición MRC de 48,313 personas encontró que el 10.1% de los adultos habían experimentado episodios de tinnitus que duraron más de 5 minutos, y en el 5% el tinnitus fue moderadamente o Muy molesto. Sin embargo, solo el 0.5% de la población del estudio se vio afectada lo suficiente como para que su tinnitus tuviera un impacto grave en su capacidad de llevar una vida normal. 

Claramente, el número de personas con el síntoma y su efecto en ellos son solo una parte de la historia: otros factores como la seguridad y el perfil de efectos secundarios de cualquier medicamento para el tinnitus y su costo tendrían que ser tomados en consideración. Sin embargo, incluso limitar la absorción al 0.5-1% de la población con tinnitus que altera la vida da como resultado un mercado sustancial.

Definiciones y subtipos ambiguos de tinnitus

Se han publicado múltiples definiciones de tinnitus de “zumbidos o zumbidos en los oídos” (Diccionario Oxford13 ) a “la experiencia consciente de un sonido que se origina en la cabeza de su propietario” (McFadden, 1982 ) o “la percepción consciente de una sensación auditiva en ausencia de un estímulo externo correspondiente” ( Baguley et al., 2013 ) . Ninguna de estas definiciones es totalmente adecuada para su propósito. El zumbido en los oídos es claramente demasiado simplista: la conciencia del tinnitus no tiene que estar dentro de los oídos y se informan muchos otros sonidos además del zumbido. 

Las otras definiciones ( McFadden, 1982 ; Baguley et al., 2013) son descriptores más precisos del tinnitus, pero incluirían las alucinaciones auditivas observadas en algunas formas de enfermedad psiquiátrica. Además, algunos ejemplos de tinnitus pulsátil se generan mecánicamente, por ejemplo, por actividad muscular o vascular. Del mismo modo, algunos ejemplos de quejas de ruido de baja frecuencia son respuestas al ruido genuino de baja frecuencia en el entorno de la persona, aunque otros son probablemente percepciones fantasmas que caerían debajo del paraguas del tinnitus ( Baguley et al., 2016 ).

Las diversas subdivisiones de la reacción negativa a los sonidos reales y fantasmas se representan gráficamente en la Figura 3 .

Figura 3. Las formas de reacción negativa a los sonidos reales y fantasmas.

La mayoría de los ensayos de tinnitus se realizan en sujetos con tinnitus espontáneo persistente, también conocido como tinnitus idiopático subjetivo. Este es el grupo de pacientes con tinnitus cuyo tinnitus no es pulsátil y no está relacionado con un pequeño número de afecciones o síndromes médicos específicos, incluida la enfermedad de Meniere, la otosclerosis y el schwannoma vestibular. Sin embargo, es extremadamente improbable que este grupo sea una población homogénea, ya sea en términos de su patogenia del tinnitus o de su experiencia con el tinnitus. 

Describir el tinnitus como idiopático en particular parece inapropiado: la mayoría de los sujetos que presentan tinnitus tienen una pérdida auditiva medible con audiometría de tono puro convencional ( Sanchez et al., 2005 ; Mazurek et al., 2010) Hay algunos pacientes, quizás hasta uno de cada 10, que tienen tinnitus en asociación con audiometría de tono puro normal. Sin embargo, cuando se realizan investigaciones más sofisticadas de la función coclear, como audiometría de alta frecuencia ( Vielsmeier et al., 2015 ) o ecualización de umbral en pruebas de ruido (TEN) ( Weisz et al., 2006), la mayoría, si no todos, tienen defectos de la función auditiva periférica. 

A menudo se da por sentado que una forma de pérdida auditiva neurosensorial es muy parecida a otra, pero ¿es esto realmente correcto? ¿El tinnitus que surge en alguien con pérdida auditiva inducida por ruido es idéntico al tinnitus en alguien cuya pérdida auditiva neurosensorial se clasifica como pérdida auditiva relacionada con la edad, pérdida auditiva inducida por medicamentos ototóxicos o pérdida auditiva posterior a la lesión en la cabeza? Sin comprender completamente la fisiopatología de las diferentes formas de pérdida auditiva neurosensorial y su relación con el tinnitus, los investigadores podrían estar realizando estudios en poblaciones de pacientes heterogéneas que tienen diferentes mecanismos subyacentes. Esto conlleva un riesgo significativo de que los efectos sutiles del tratamiento para grupos específicos se puedan pasar por alto en el panorama general. Así, Es posible que ya existan tratamientos efectivos para algunas formas de tinnitus, pero este efecto se ha pasado por alto porque los resultados para múltiples subtipos se han analizado como un solo grupo. 

Un ejemplo interesante de investigación de tinnitus donde la heterogeneidad del sujeto de prueba puede haber afectado el resultado del ensayo es la historia de la gabapentina. Como su nombre lo indica, inicialmente se pensó que la gabapentina era un agonista del receptor GABA, pero ahora se reconoce que tiene su efecto al actuar en una subsección de canales de calcio dependientes de voltaje. Se comercializa como un medicamento antiepiléptico y también se usa en el tratamiento de ciertos tipos de dolor. Se ha explorado en estudios en humanos y animales para su posible uso en acúfenos. El estudio animal ( pero este efecto se ha pasado por alto porque los resultados para múltiples subtipos se han analizado como un solo grupo. 

Un ejemplo interesante de investigación de tinnitus donde la heterogeneidad del sujeto de prueba puede haber afectado el resultado del ensayo es la historia de la gabapentina. Como su nombre lo indica, inicialmente se pensó que la gabapentina era un agonista del receptor GABA, pero ahora se reconoce que tiene su efecto al actuar en una subsección de canales de calcio dependientes de voltaje. Se comercializa como un medicamento antiepiléptico y también se usa en el tratamiento de ciertos tipos de dolor. Se ha explorado en estudios en humanos y animales para su posible uso en acúfenos. El estudio animal ( pero este efecto se ha pasado por alto porque los resultados para múltiples subtipos se han analizado como un solo grupo. Un ejemplo interesante de investigación de tinnitus donde la heterogeneidad del sujeto de prueba puede haber afectado el resultado del ensayo es la historia de la gabapentina. 

Como su nombre lo indica, inicialmente se pensó que la gabapentina era un agonista del receptor GABA, pero ahora se reconoce que tiene su efecto al actuar en una subsección de canales de calcio dependientes de voltaje. Se comercializa como un medicamento antiepiléptico y también se usa en el tratamiento de ciertos tipos de dolor. Se ha explorado en estudios en humanos y animales para su posible uso en acúfenos. El estudio animal ( inicialmente se pensó que la gabapentina era un agonista del receptor GABA, pero ahora se reconoce que tiene su efecto al actuar en una subsección de canales de calcio dependientes de voltaje. Se comercializa como un medicamento antiepiléptico y también se usa en el tratamiento de ciertos tipos de dolor. Se ha explorado en estudios en humanos y animales para su posible uso en acúfenos. 

El estudio animal ( inicialmente se pensó que la gabapentina era un agonista del receptor GABA, pero ahora se reconoce que tiene su efecto al actuar en una subsección de canales de calcio dependientes de voltaje. Se comercializa como un medicamento antiepiléptico y también se usa en el tratamiento de ciertos tipos de dolor. Se ha explorado en estudios en humanos y animales para su posible uso en acúfenos. El estudio animal (Bauer y Brozoski, 2001 ) sugirieron que la gabapentina era efectiva para atenuar el tinnitus secundario a la exposición al ruido. Un estudio posterior en humanos ciegos individuales realizado por el mismo equipo ( Bauer y Brozoski, 2006 ) sugirió que la gabapentina también era efectiva en humanos, particularmente aquellos cuya etiología del tinnitus estaba asociada con un trauma acústico. 

Un ensayo doble ciego también informó que la gabapentina fue efectiva en el tratamiento del tinnitus secundario al trauma acústicoGoljanian Tabrizi et al., 2017 ). Sin embargo, varios otros estudios no han encontrado que la gabapentina sea efectiva ( Piccirillo et al., 2007 ; Witsell et al., 2007 ; Dehkordi et al., 2011) Solo uno de estos estudios dividió a sus participantes en aquellos que habían experimentado una exposición significativa al ruido y aquellos que no lo habían hecho ( Dehkordi et al., 2011 ). Un historial de exposición al ruido no afectó el resultado en este estudio, aunque el número de participantes que reportaron exposición al sonido fue bajo: 16 reportaron estar en ambientes ruidosos y 6 reportaron exposición a explosiones. Con esta evidencia conflictiva, un gran estudio con un subtipo etiológico robusto de los participantes parecería el siguiente paso lógico.

Poblaciones de ensayos clínicos

Un impedimento significativo para la participación de la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos tratamientos para el tinnitus es la percepción de que, incluso cuando se observa alguna evidencia de eficacia en los ensayos iniciales de eficacia (Fase Ib o II), la eficacia parece desaparecer una vez que el tratamiento pasa a la Fase III donde las poblaciones de prueba son más heterogéneas y representativas de la población prevista una vez que se aprueba el medicamento. Los participantes con tinnitus que se inscribieron en los ensayos iniciales de fase Ib o II a menudo tienden a ser un subconjunto discreto de la población clínica general de pacientes con tinnitus. Por ejemplo, los primeros protocolos de ensayos de Fase Ib o II pueden favorecer el inicio reciente en lugar del tinnitus crónico. Esto puede ser por razones relacionadas con el mecanismo: por ejemplo, un programa reciente de desarrollo de fármacos para el fármaco experimental, AM-101,Staecker et al., 2015) También existe la percepción de que el tinnitus subjetivo puede ser más fácil de tratar temprano, antes de que se establezcan algunas de las secuelas psicológicas. 

Por lo tanto, estos primeros ensayos de eficacia intentarán darle al medicamento la mejor oportunidad de exhibir eficacia antes de trasladarse a poblaciones más amplias de pacientes con tinnitus. Del mismo modo, los primeros ensayos de eficacia a menudo tienen un límite superior de edad de 65 años, lo que puede deberse a límites sobre lo que se sabe sobre la seguridad de un nuevo medicamento en los ancianos en esta etapa de su desarrollo clínico, ya que el tinnitus aumenta en Prevalencia y gravedad con la edad, los sujetos de edad avanzada deberán incluirse en estudios más grandes de Fase III. Los sujetos con puntajes muy altos y catastróficos en cuestionarios de autoinforme, y / o un impacto psiquiátrico significativo como la ansiedad o la depresión también se excluyen con frecuencia de los primeros ensayos,

Otro factor que influye en el diseño temprano de los ensayos clínicos es la evidencia de que existe una pobre correlación entre el volumen del tinnitus y el sufrimiento subjetivo ( Meikle et al., 1984 ). En consecuencia, los desarrolladores de fármacos a menudo desean disociar a los dos en los primeros ensayos clínicos. Por ejemplo, para demostrar que un nuevo fármaco dirigido a la fisiopatología del tinnitus dentro del sistema auditivo puede reducir la percepción del tinnitus, puede ser importante centrarse en sujetos con un tinnitus constante, pero que tienen secuelas psicológicas limitadas asociadas con el tinnitus.

La eficacia sólida es imprescindible en los primeros ensayos de Fase II antes de que los desarrolladores de medicamentos puedan invertir en los programas de Fase III mucho más grandes, y por lo tanto es probable que continúe la elección cuidadosa de los criterios de inclusión / exclusión. Sin embargo, la elección de estos criterios debe estar mejor informada por una mayor comprensión de la heterogeneidad de la patología del tinnitus, el curso clínico y las influencias demográficas. Además, puede ser importante realizar estudios adicionales de Fase II en diversas poblaciones (por ejemplo, un estudio específico en ancianos o en sujetos con tinnitus crónico) antes de pasar a la Fase III. Dichas estrategias oportunas de desarrollo de medicamentos son esenciales para hacer que un ensayo clínico sea más fácil de ejecutar, pero los desarrolladores de medicamentos no deben perder de vista la necesidad clínica insatisfecha.

Diseño de ensayos clínicos

Después de la selección conveniente de pacientes con tinnitus para el estudio, el diseño de ensayos clínicos para nuevas terapias para el tinnitus se ve obstaculizado por otros factores importantes:

1. Falta de biomarcadores, medidas de resultado objetivas y puntos finales del tratamiento.

2. Incertidumbre sobre la duración del tratamiento que puede ser necesario para lograr una mejora.

3. Un efecto placebo significativo que puede enmascarar el efecto del tratamiento.

Esta situación se ve agravada por el pequeño tamaño de muchos ensayos clínicos de tinnitus de fase II que se han llevado a cabo hasta la fecha. Otra deficiencia es que el diseño de los ensayos y los puntos finales han variado considerablemente, lo que dificulta la combinación o el metaanálisis de los resultados entre los estudios. Un buen ejemplo de este problema de diseño de prueba se demuestra mediante el uso de estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) para el tinnitus. 

Tres artículos editoriales ( Ciminelli et al., 2016 ; Piccirillo, 2016 ; Mennemeier y George, 2017) hacen puntos similares, extraídos del trabajo en el campo de la salud mental: el uso de rTMS para la depresión resistente al tratamiento no estuvo claro durante mucho tiempo porque la evidencia se basó en ensayos pequeños que utilizan metodologías heterogéneas. Finalmente, se llevaron a cabo grandes ensayos multicéntricos bien diseñados que demostraron que rTMS tiene un papel en la depresión, para pacientes específicos que utilizan protocolos de tratamiento específicos. Todos estos editoriales recomiendan un enfoque similar para el tinnitus.

Medidas de tinnitus y biomarcadores

Como se indicó en la sección anterior, un problema recurrente con la investigación del tinnitus es que no hay una forma objetiva de determinar si alguien tiene tinnitus, no hay una forma objetiva de determinar la gravedad de ese tinnitus y no hay una forma objetiva de evaluar si los tratamientos mejoran el tinnitus. Una revisión sistemática reciente examinó el trabajo realizado hasta la fecha para tratar de encontrar medidas objetivas adecuadas del tinnitus ( Jackson et al., 2019) La revisión identificó 21 artículos, estudiando pruebas objetivas que incluían análisis de sangre, medidas electrofisiológicas, medidas radiológicas y pruebas de equilibrio. 

La revisión concluyó que la calidad de la evidencia era generalmente deficiente y no había podido identificar ninguna medida objetiva confiable o reproducible del tinnitus. Un biomarcador puede definirse como “una característica que puede medirse y evaluarse objetivamente como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica” ( Puntmann, 2009) Si bien esta puede parecer otra forma de describir una medida objetiva del tinnitus, existen diferencias: un biomarcador adecuado para el efecto del fármaco o el proceso neuronal relevante puede no ser necesariamente una medida de tinnitus o patología del tinnitus. Se han considerado varios candidatos para un biomarcador de tinnitus, incluidas las pruebas de emisión otoacústica, las respuestas auditivas del tronco encefálico (ABR), la inhibición de la brecha prepulso al sobresalto acústico, la pupilometría, la imagen funcional, la magnetoencefalografía, los marcadores genéticos, los componentes de la sangre o la saliva y los marcadores de estrés. 

Todavía no se ha demostrado que nada ofrezca la especificidad y sensibilidad necesarias para ser utilizado como biomarcador en el tratamiento del tinnitus. aunque algunos estudios han parecido tentadoramente cercanos al descubrimiento de un biomarcador:Milloy et al., 2017 ; Bramhall et al., 2019 ). Sin embargo, los hallazgos han mostrado una considerable variabilidad y falta de consistencia entre los estudios, lo que sugiere que se necesita más trabajo en esta área. También ha habido algunos hallazgos preliminares interesantes en estudios genéticos de pacientes con tinnitus. Un estudio de gemelos ( Maas et al., 2017 ) encontró evidencia que respalda un cierto grado de heredabilidad en ciertas formas de tinnitus. 

Un estudio sueco ( Cederroth et al., 2019) intentaron desenredar las contribuciones relativas de los factores genéticos y ambientales en pacientes con tinnitus con diagnóstico médico mediante la exploración de una gran cohorte de personas que habían sido adoptadas como niños. Este estudio sugirió que el tinnitus clínicamente significativo está asociado con factores genéticos, con una heredabilidad del 32%, pero que no hay asociación entre factores de ambiente compartido. Sin embargo, existen otros estudios que proporcionan evidencia contradictoria sobre la contribución genética al desarrollo del tinnitus y esta es otra área de investigación que merece una exploración más detallada.

Un factor que dificulta el trabajo para encontrar biomarcadores es que todavía no tenemos una gran base de datos de los fenotipos no audiológicos de los pacientes con tinnitus: no se ha recopilado datos como las características bioquímicas, radiológicas y genéticas de un gran número de pacientes con tinnitus. Idealmente, se debería crear un biobanco dedicado a pacientes con tinnitus ( Cederroth et al., 2017 ; Szczepek et al., 2019 ).

Si bien el trabajo que utiliza la genética para identificar objetivos farmacológicos está en su infancia ( Cook et al., 2014 ; Vona et al., 2017 ; Morgan et al., 2018 ), es razonable esperar que el conocimiento adicional sobre la contribución genética a clínicamente significativo el tinnitus sería de considerable valor.

Sin marcadores objetivos o biomarcadores adecuados, la investigación del tinnitus en humanos actualmente utiliza una variedad de medidas de cuestionarios audiométricos y de autoinforme para evaluar la gravedad del tinnitus y el efecto del tratamiento. Múltiples herramientas están disponibles y no hay consenso sobre conjuntos de datos óptimos para la investigación clínica. Esto hace que la posterior comparación de ensayos y metaanálisis de datos sea problemática. Un grupo de trabajo multinacional reciente ha tratado de abordar esto ( Hall et al., 2015 , 2019a ; Fackrell et al., 2017 ) y ha propuesto una cartera básica de “dominios” de tinnitus que debería constituir un conjunto de resultados centrales para diferentes tipos de tinnitus. investigación ( Hall et al., 2018) Si bien esta sugerencia es loable, queda por ver si la comunidad de investigación de tinnitus adopta estas recomendaciones y no proporciona la medida objetiva inequívoca que desea la industria farmacéutica.

Una limitación adicional de las herramientas actuales para evaluar el impacto del tinnitus es la fiabilidad y la repetibilidad de tales medidas: las medidas de tinnitus de autoinforme tienen un riesgo asociado de variabilidad, ya que proporcionan una instantánea momentánea, mientras que la experiencia del tinnitus cambia con el tiempo y el contexto. Un enfoque para reducir eso es realizar una Evaluación Ecológica Momentánea (EMA) ( Goldberg et al., 2017 ; Probst et al., 2017 ), una técnica también utilizada en ensayos de ansiedad, estrés y dolor ( Yang et al., 2019 ) . La evidencia con respecto a la utilidad de EMA en los ensayos de tinnitus es emergente en la actualidad.

Fisiopatología del tinnitus

Existen múltiples teorías propuestas con respecto a la causa subyacente del tinnitus, pero el conocimiento es escaso. La mayoría considera que el tinnitus puede desencadenarse en los sistemas auditivos periféricos o centrales o incluso desde fuera de las vías auditivas clásicas. La mayoría de las teorías también coinciden en que los procesos que causan que el tinnitus persista y genere angustia ocurren en el cerebro en lugar del oído ( Baguley, 2006 ). Los mecanismos sugeridos incluyen la reorganización del mapa tonotópico del cerebro después de la desaferenciación, aumento de la activación neuronal espontánea dentro del tronco encefálico auditivo y el cerebro medio, aumento de la sincronía neuronal, falla de las vías inhibitorias, plasticidad auditiva somatosensorial desadaptativa o errores de codificación predictiva ( Roberts et al., 2010 ; Schaette y Kempter, 2012Noreña y Farley, 2013 ; Sedley et al., 2016 ; Wu et al., 2016 ; Gentil et al., 2019 ; Hullfish et al., 2019 ; Sedley, 2019 ). Aunque sabemos mucho más sobre la fisiopatología del tinnitus que hace una década, gran parte de nuestro conocimiento se basa en modelos de animales o computadoras. El conocimiento de lo que está sucediendo en los humanos es menos claro y todavía no tenemos una forma de determinar el mecanismo patológico en un paciente individual.

Modelos animales de tinnitus

Los modelos animales se han utilizado ampliamente en la investigación del tinnitus, en particular la investigación sobre la patogénesis del tinnitus y la investigación sobre el tratamiento farmacéutico del tinnitus ( von der Behrens, 2014 ; Eggermont y Roberts, 2015 ). Sin embargo, la literatura de investigación sobre el tinnitus tiene varios casos en los que los tratamientos aparentemente efectivos en modelos animales no han funcionado en humanos. La memantina es un antagonista de los receptores de glutamato NMDA, utilizado en algunos casos de demencia. La evidencia experimental sugiere que es eficaz en el tratamiento del tinnitus que surge en ratas después de un trauma acústico ( Zheng et al., 2012 ). Sin embargo, un estudio aleatorizado, doble ciego en humanos, no mostró cambios significativos en la medida de resultado primaria en relación con el placebo ( Figueiredo et al., 2008) La esketamina, el enantiómero S (+) de la ketamina, es otro antagonista del receptor de glutamato NMDA que se ha explorado para su uso en el tinnitus agudo, administrado como una inyección intratimpánica. 

A pesar de los datos animales prometedores ( Bing et al., 2015 ) y el trabajo humano inicialmente optimista en un estudio humano a gran escala, TACTT3-Trial14 no lograron mostrar eficacia. AUT00063 es un medicamento experimental que actúa como un modulador del subtipo Kv3.1 de canales de potasio. La investigación en animales sugiere que el medicamento es muy efectivo para reducir la hiperactividad en el tronco encefálico auditivo después de la exposición al ruido en roedores ( Anderson et al., 2018 ; Glait et al., 2018 ) y, por lo tanto, podría esperarse que sea efectivo contra el tinnitus generado de manera similar en humanos . Sin embargo, un ensayo controlado aleatorio de AUT00063 en humanos con tinnitus subjetivo, QUIET-1, se detuvo debido a la falta de eficacia ( Hall et al., 2019b) Esta discrepancia entre los modelos animales de tinnitus y los ensayos clínicos en humanos tiene varias explicaciones posibles: en primer lugar, la fisiopatología del tinnitus en humanos puede ser diferente de la de los animales de laboratorio (y aún quedan preguntas importantes sobre si los animales experimentan tinnitus y si nuestro los métodos para detectar el síntoma son razonables). 

En segundo lugar, cuando un fármaco no ha demostrado eficacia en un ensayo clínico en humanos después de estudios exitosos en animales, es importante asegurarse de que el fármaco se involucró adecuadamente en el objetivo farmacológico en humanos. La ausencia de biomarcadores traslacionales adecuados es un obstáculo importante para satisfacer este requisito. En tercer lugar, los estudios en animales y en humanos miden cosas diferentes:Galazyuk y Hébert, 2015 ) para definir la presencia o ausencia de tinnitus, mientras que los estudios en humanos utilizan el autoinforme y cuantifican el tinnitus mediante cuestionarios, escalas de calificación o medidas psicoacústicas como la coincidencia de la intensidad del tinnitus. 

Actualmente no existe una medida de resultado traslacionalmente válida que pueda usarse tanto en estudios en humanos como en animales. En cuarto lugar, algunos estudios en animales usan medidas de resultado que pueden no detectar el tinnitus: el estudio QUIET-1 midió la hiperactividad neuronal en el núcleo coclear dorsal de los hámsters ( Glait et al., 2018) Aunque los autores argumentan persuasivamente que esta hiperactividad neuronal es indicativa de tinnitus, otras explicaciones son posibles, y el hallazgo podría representar hiperacusia en lugar de tinnitus. Finalmente, los estudios en animales a menudo se limitan a la dosificación aguda de medicamentos, mientras que los ensayos clínicos en humanos exploran la eficacia después de varios días o semanas de dosificación. Es importante verificar en los animales que el efecto del fármaco no se reduce después de la dosificación crónica, lo que podría explicar por qué no se observa eficacia en los estudios crónicos en pacientes.

Es importante observar que se han realizado estudios en los que coinciden las investigaciones con tinnitus en animales y humanos, y sería un error descartar la investigación en animales. Los ejemplos en los que hay evidencia positiva para respaldar el valor traslacional de la investigación en animales antes de los ensayos en humanos incluyen la estimulación bimodal utilizando estimulación sonora y eléctrica de los nervios cervical o trigémino ( Marks et al., 2018 ) o estimulación sonora y eléctrica del nervio vago. ( Engineer et al., 2011 ; Tyler et al., 2017 ).

¿Droga correcta, mal tiempo?

Durante mucho tiempo se ha sugerido que la patogénesis del tinnitus es un proceso de dos etapas: una ignición inicial que puede estar en cualquier parte del sistema auditivo, incluida la cóclea, seguida de un proceso secundario de promoción que ocurre en el sistema auditivo central y mantiene la prominencia de Percept ( Baguley, 2006 ). Inherente a esta hipótesis es la sugerencia de que puede haber diferentes objetivos terapéuticos, dependiendo de la etapa del tinnitus. Por lo tanto, los casos de tinnitus provocados por daños en el sistema auditivo periférico pueden beneficiarse de los medicamentos dirigidos a la cóclea, administrados al inicio del síntoma o poco después, mientras que el tinnitus establecido puede necesitar medicamentos de acción central. 

Lo que no está claro es el marco de tiempo para el cambio de objetivos periféricos a objetivos centrales. Guitton y col. (2003)demostró en un modelo de rata que un antagonista de NMDA, gacyclidine, administrado a la cóclea evitó el tinnitus inducido por salicilato cuando se administró simultáneamente. Como se discutió anteriormente, Bing et al. (2015) produjeron datos en un modelo animal que sugieren que un antagonista de NMDA podría beneficiar el tinnitus inducido por el ruido. En este ensayo, el medicamento se administró 2 días después del trauma por ruido. Los ensayos posteriores en humanos, como TACTT3, no demostraron eficacia pero incluyeron sujetos que habían desarrollado su tinnitus hasta 3 meses antes. Este tema sobre posibles ventanas terapéuticas óptimas necesita una mayor exploración.

También hay evidencia emergente de que el sistema auditivo reacciona de manera diferente a los estímulos nocivos y a las drogas, dependiendo de la hora del día. Meltser y col. (2014)demostró que los ratones expuestos a traumas causados ​​por el ruido mostraron evidencia inicial de pérdida auditiva. Sin embargo, aquellos cuya exposición al ruido fue durante el día se recuperaron en 2 semanas, mientras que aquellos cuya exposición al ruido fue durante la noche desarrollaron pérdida auditiva permanente. Al activar experimentalmente la quinasa del receptor de tropomiosina tipo B (TrkB) usando un agonista selectivo, 7,8-dihidroxiflavona (DHF), los ratones podrían protegerse contra la pérdida auditiva inducida por la noche; DHF no hizo ninguna diferencia en la pérdida auditiva temporal producida por la exposición diurna al ruido. La relevancia de estos hallazgos para los humanos, el tinnitus y la administración de drogas en humanos aún no se ha establecido, pero las mediciones de EMA han demostrado que el volumen del tinnitus varía a lo largo del día ( Probst et al., 2017), lo que sugiere que el tinnitus también puede estar bajo la influencia de factores circadianos.

Establecer objetivos de tratamiento

En parte debido a la falta de medidas de resultado adecuadas, definir qué constituye una cura es problemático. Varios estudios han analizado las herramientas existentes del cuestionario de tinnitus y han estimado un valor para un cambio mínimo significativo ( Zeman et al., 2011 ; Adamchic et al., 2012 ; Fackrell et al., 2016 ) pero esto representa el cambio más pequeño por encima del error de medición y clínicamente esto es una mejora más que una cura. Del mismo modo, el uso de las estimaciones de sonoridad del tinnitus es defectuoso debido a la poca sensibilidad y al gran error de medición ( Hall et al., 2017 ). 

Es probable que los pacientes con tinnitus sugieran que la respuesta para definir una cura es simple: la erradicación completa de la percepción del tinnitus. Sin embargo, varios estudios (Heller y Bergman, 1953 ; Del Bo et al., 2008 ) han demostrado que las personas con oídos normales, audición normal y sin tinnitus se dan cuenta de las percepciones auditivas fantasmas cuando se colocan en entornos insonorizados. Por lo tanto, puede ser poco realista establecer la erradicación total de la percepción del tinnitus como el objetivo principal y se necesita más trabajo para determinar qué proveedores de atención médica, compradores y pacientes aceptarán como una mejora clínicamente significativa para guiar el diseño del ensayo clínico. Aunque suena menos positivo, puede ser preferible usar una terminología diferente y establecer la meta como remisión del tinnitus en lugar del concepto semánticamente confuso de “cura”.

Organización de salud

Otros posibles obstáculos para atraer el interés de la investigación farmacéutica son la falta de una ruta clara hacia el mercado sin una vía reguladora establecida y la falta de un precedente para la fijación de precios y el reembolso de un medicamento para el tinnitus. Otro tema que es particularmente relevante para el mercado de la salud estadounidense es la falta de una estructura de salud adecuada para los pacientes con tinnitus: la mayoría de los pacientes en los Estados Unidos actualmente consultan a audiólogos, que no pueden recetar medicamentos. Claramente, todo esto podría cambiar si una terapia farmacológica prometedora se abriera paso a través de ensayos clínicos.

Hoja de ruta hacia una cura

Desarrollo del mapa de cura del tinnitus

El texto anterior demuestra los desafíos de la investigación del tinnitus. Necesitamos un mayor enfoque en las definiciones, subtipos y medidas de resultado; necesitamos investigaciones que utilicen metodologías comunes, que faciliten la comparación y el metanálisis; debemos asegurarnos de que los investigadores se centren en lo que quieren los financiadores y los pacientes. Para tratar de aclarar este tema complejo, la British Tinnitus Association (BTA)15 ha desarrollado un mapa de cura de tinnitus. Este es un intento de tratar de resumir la investigación actual sobre el tinnitus, demostrando lagunas de conocimiento pero también demostrando áreas donde ya sabemos la respuesta, callejones sin salida que no necesitan más exploración. El objetivo también es resaltar las oportunidades de investigación y actuar como un depósito actualizado de conocimientos de tinnitus basados ​​en evidencia.

El mapa se desarrolló dentro de BTA e incluyó consultas con grupos de partes interesadas relevantes, incluidos miembros de grupos de apoyo para pacientes con tinnitus, miembros de BTA, miembros del Comité de Asesores Profesionales de BTA y Grupo de Interés Especial de Tinnitus e Hiperacusia de la Sociedad Británica de Audiología.16 . Los criterios eran que el mapa debería ser de libre acceso, intuitivo y fácil de usar, adaptable y expandible.

Se ha producido una copia en papel del mapa utilizando cuatro niveles de encabezado: Pasos hacia una cura, Área de investigación general, Área de investigación específica y Proyectos individuales. Se muestra una copia del mapa limitada a tres niveles para mayor claridad ( Figura 4 ). Se incluye una versión que utiliza cuatro niveles en el Material complementario .

Figura 4. Mapa de cura de tinnitus de la Asociación Británica de Tinnitus. 
Una representación de las áreas de investigación del tinnitus. 
Se está desarrollando una versión interactiva a la que se accede a través de Internet, que muestra brechas de conocimiento pero también áreas donde ya sabemos la respuesta y callejones sin salida que no necesitan más exploración. 
La versión interactiva se conectará a otros recursos de Internet a través de hipervínculos. 
Para fines de claridad, esta versión del Mapa de curación se ha limitado a tres niveles. 
Se incluye una versión más completa con cuatro niveles en el 
material complementario .

Se está desarrollando una versión electrónica. Esto no tiene un límite teórico para el número de niveles y esta versión utiliza ventanas emergentes para mostrar contenido detallado e hipervínculos a contenido externo. El contenido externo es el nivel más alto de evidencia disponible sobre ese tema, utilizando el Centro de Oxford para Medicina Basada en Evidencia17 criterios.

El mapa de cura del tinnitus como herramienta de cabildeo

Además de proporcionar un depósito completo de la base de evidencia actual con respecto al tinnitus, esperamos que el mapa pueda ser utilizado por organizaciones benéficas, otros grupos de pacientes y pacientes con tinnitus individuales para demostrar a los políticos, a los financiadores de investigaciones, a la industria farmacéutica y a las organizaciones de atención médica el tamaño de El problema del tinnitus y la necesidad de una huella de investigación mucho mejor.

Conclusión

Si bien es evidente un repunte alentador en el volumen de la investigación del tinnitus que se realiza, también es evidente que se necesitará un cambio radical para lograr avances hacia tratamientos verdaderamente efectivos. Se deben establecer varios componentes básicos para eso, incluidos biomarcadores, medidas de resultado robustas y subtipificación significativa de fenotipos clínicos. Dicho trabajo deberá ser interdisciplinario e internacional y deberá involucrar a investigadores y clínicos a lo largo de toda la vía de investigación traslacional. El papel de la industria en este esfuerzo es fundamental: utiliza la experiencia en el diseño de ensayos clínicos y atrae recursos para ensayos a gran escala que abordan intencionalmente la necesidad clínica, incorporando las opiniones de pacientes / familias, así como de médicos e investigadores.

Contribuciones de autor

DM y DS concibieron y diseñaron el trabajo. DM ayudó a producir el Mapa de Tinnitus y escribió el manuscrito. DB, RH, CL y DS revisaron y editaron el manuscrito y contribuyeron intelectualmente al contenido. Todos los autores aprobaron el manuscrito final para su presentación.

Renuncia

DB es apoyado por el Reino Unido NIHR. DS es un empleado de la Asociación Británica de Tinnitus. DM es miembro de la Asociación Británica de Tinnitus. RH es empleado de Action on Hearing Loss. CL es un empleado y accionista de Autifony Therapeutics Limited. Las opiniones expresadas en este documento son propias y pueden no reflejar las de sus organizaciones afiliadas.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Expresiones de gratitud

Los autores desean agradecer la contribución de David Carr de la Asociación Británica de Tinnitus en el desarrollo del Mapa de Tinnitus.

Material suplementario

El material complementario para este artículo se puede encontrar en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00802/full#supplementary-material

FIGURA S1 | La Asociación Británica de Tinnitus Tinnitus Cure Map. Una representación de las áreas de investigación del tinnitus. Se está desarrollando una versión interactiva a la que se accede a través de Internet, que muestra brechas de conocimiento pero también áreas donde ya sabemos la respuesta y callejones sin salida que no necesitan más exploración. La versión interactiva se conectará a otros recursos de Internet a través de hipervínculos. Esta versión del Cure Map utiliza cuatro niveles, que es el número máximo de niveles previsto para la versión en papel del mapa.

Notas al pie

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Recibido: 15 de abril de 2019; Aceptado: 17 de julio de 2019; 
Publicado: 6 de agosto de 2019.

Editado por:Christopher R. Cederroth , Instituto Karolinska (KI), Suecia

Revisado por:Jonas Dyhrfjeld-Johnsen , Sensorion SA, Francia 
Golbarg Mehraei , Decibel Therapeutics, Inc., Estados Unidos

Copyright © 2019 McFerran, Stockdale, Holme, Large y Baguley. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY) . El uso, distribución o reproducción en otros foros está permitido, siempre que se acrediten al autor original y al propietario del copyright y que se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite el uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.

* Correspondencia: Don J. McFerran, donmcferran@aol.com

1 Colchester General Hospital, East Suffolk y North Essex NHS Foundation Trust, Colchester, Reino Unido

1 Colchester General Hospital, East Suffolk y North Essex NHS Foundation Trust, Colchester, Reino Unido

2 Asociación Británica de Tinnitus, Sheffield, Reino Unido

3 Acción sobre la pérdida de audición, Londres, Reino Unido

4 Autifony Therapeutics Limited, Stevenage Bioscience Catalyst, Stevenage, Reino Unido

5 Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR) Centro de Investigación Biomédica de Nottingham, Nottingham, Reino Unido

6 Ciencias de la audición, División de Neurociencias Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Nottingham, Nottingham, Reino Unido.

7 Nottingham Audiology Services, Nottingham University Hospitals NHS Trust, Nottingham, Reino Unido

Vía: https://www.frontiersin.org – Photo by Sara Darcaj on Unsplash

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